HDM201 et pazopanib chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés/métastatiques de type sauvage P53 (AMPHISARC)
Une étude multicentrique de phase I/II évaluant l'impact clinique de HDM201 + pazopanib chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés/métastatiques de type sauvage P53 (AMPHISARC)
Cet essai est une étude de phase I/II en deux étapes comprenant :
Partie 1 : Une partie d'escalade de dose dans le but d'évaluer la sécurité de l'association proposée (N = jusqu'à 30 patients). Dans la partie d'escalade de dose, les patients éligibles seront traités avec une dose fixe de pazopanib et des doses croissantes de HDM201.
Partie 2 : Une partie d'extension pour recueillir des données préliminaires sur l'activité clinique de l'association proposée selon le 6M-PFR.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai est une étude de phase I/II en deux étapes comprenant :
Partie 1 : Une partie d'escalade de dose dans le but d'évaluer la sécurité de l'association proposée (N = jusqu'à 30 patients). L'escalade de dose sera effectuée selon un schéma bayésien séquentiel et adaptatif utilisant la méthode de la méthode de réévaluation continue (CRM) du temps jusqu'à l'événement pour guider l'escalade de dose et estimer la dose maximale tolérée.
Dans la partie d'escalade de dose, les patients éligibles seront traités avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j) et des doses croissantes de HDM201 : 60 mg (dose initiale) ; 80 mg; 100 mg; 120mg. Pour des raisons de sécurité, un niveau de dose de 40 mg est inclus dans le cas où le premier niveau de dose s'avère toxique. De plus, une diminution de la posologie du pazopanib à 600 mg/j pourrait être appropriée suite à la modification du protocole.
Pour garantir une sécurité adéquate des patients pendant la phase d'escalade de dose, il y aura un délai de 3 jours entre le premier patient et les suivants inscrits dans chaque cohorte DL afin de maximiser la sécurité des patients inscrits.
Aucune augmentation de dose intra-patient n'est autorisée.
Partie 2 : Une partie d'extension pour recueillir des données préliminaires sur l'activité clinique de l'association proposée selon le taux sans progression à 6 mois (6M-PFR).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bordeaux, France, 33800
- Institut Bergonie
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Lyon, France, 69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille, France, 13273
- Institut Paoli-Calmettes
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Toulouse, France, 31059
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, France, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
I1. Patient masculin ou féminin ≥ 18 ans
I2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de sarcome des tissus mous avec un statut p53 de type sauvage (wt) documenté et un statut MDM2 connu (amplification ou pas d'amplification).
Remarque : le statut p53 wt doit être déterminé par séquençage de nouvelle génération de la séquence codante complète à l'aide d'un échantillon de tumeur prélevé au plus tard 36 mois avant l'inclusion.
I3. Précédemment traité par au moins une ligne de traitement de chimiothérapie antérieure dans le cadre avancé/métastatique.
I4. Maladie évolutive documentée et présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 (annexe 01) basée sur l'évaluation de dépistage de la tumeur.
I5. Score de statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
I6. Fonction adéquate du système organique telle qu'évaluée par les exigences minimales suivantes (dans les 7 jours précédant la première administration des médicaments à l'étude (C1D1)):
Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Plaquettes ≥ 100 x 109/L Hémoglobine ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). La transfusion n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant l'évaluation de dépistage.
aspartate transaminase et alanine aminotransférase ≤ 2,5x Limite supérieure de la normale ou jusqu'à 5 Limite supérieure de la normale en cas de métastase hépatique Bilirubine ≤ 1,5 Limite supérieure de la normale (sauf en cas de syndrome de Gilbert isolé) Clairance de la créatinine sérique ≥ 30 mL/min (calculé par CKD-EPI -Annexe 03) Calcium, magnésium et potassium dans les limites normales. Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1 ; si UPC ≥ 1, la protéine urinaire sur 24 heures doit être < 1 g (l'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de la fonction rénale n'est pas acceptable).
I7. Fonction cardiovasculaire adéquate :
QTcF (QT corrigé à l'aide de Fridericia) ≤ 450 ms, à partir de 3 électrocardiogrammes sur ECG de dépistage, dans les 14 jours précédant C1D1 Pression artérielle au repos systolique < 140 mmHg et diastolique < 90 mmHg, Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, déterminée par échocardiogramme transthoracique ou Acquisition sécurisée.
I8. Résolution (c'est-à-dire ≤ Grade 1 à l'exception de l'alopécie tous grades et Grade 2 pour la neuropathie, valeurs de laboratoire présentées dans les critères d'inclusion) de toute toxicité liée à un traitement anticancéreux antérieur.
I9. Patients capables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et ne présentant aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption des médicaments à l'étude, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
I10. Disponibilité d'échantillons d'archives de tumeurs incluses dans la paraffine fixée au formol. Cet échantillon doit être envoyé au parrain une fois l'admissibilité confirmée.
I11. Pièce d'expansion seule - Présence d'au moins une lésion biopsiable c'est-à-dire au moins une lésion de diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané ou endoscopique répétable permettant une biopsie au trocart sans risque inacceptable et adaptée au prélèvement d'un minimum de trois, mais idéalement de quatre carottes à l'aide d'une aiguille à biopsie d'au moins 16 gauge. Remarque : les lésions cibles RECIST ne doivent pas être biopsiées.
I12. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant C1D1 et doivent accepter d'utiliser des formes efficaces de contraception à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude
I13. Les hommes sexuellement actifs et fertiles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives jusqu'à 100 jours après le dernier médicament à l'étude.
I14. Consentement éclairé écrit du patient avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude et volonté de se conformer aux visites et procédures d'étude.
J15. Les patients doivent être couverts par une assurance médicale
Critère d'exclusion:
Non-inclusion 1. Exposition antérieure aux inhibiteurs de MMD2 et/ou au pazopanib.
Non-inclusion 2. Patients présentant une maladie cardiovasculaire active ou non contrôlée significative ou des troubles médicaux antérieurs de la fonction cardiaque, y compris par exemple une hypertension non contrôlée, une maladie vasculaire périphérique, une insuffisance cardiaque congestive (classe III-IV selon l'échelle de la New York Heart Association), une arythmie cardiaque ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois suivant C1D1 ou infarctus du myocarde, angine de poitrine, péricardite symptomatique, dans les 12 mois suivant C1D1, syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long et patients porteurs de stents à élution médicamenteuse à des fins cardiovasculaires.
Non-inclusion 3. Patients diagnostiqués avec une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite liée au traitement.
Non-inclusion 4. Patients atteints d'une tumeur maligne secondaire, sauf si cette tumeur maligne ne devrait pas interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude et est approuvée par le promoteur. Des exemples de ces derniers comprennent : le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer localisé de la prostate, une malignité antérieure et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans.
Non-inclusion 5. Patient présentant une affection (par exemple, une anomalie ou une maladie gastro-intestinale cliniquement significative entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif) qui altère leur capacité à avaler et à retenir les comprimés et peut affecter l'absorption du produit expérimental sont exclus.
Non-inclusion 6. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale, y compris, mais sans s'y limiter :
- Ulcère peptique actif
- Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
- Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
- Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
Non-inclusion 7. Antécédents d'hémoptysie, d'hémorragie cérébrale ou d'hémorragie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative au cours des 6 derniers mois.
Non-inscription 8. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique VII.1.
Non-inclusion 9. Patients utilisant ou devant utiliser pendant l'étude, ou ne respectant pas la période minimale de sevrage des médicaments énumérés ci-dessous :
Médicaments concomitants interdits pendant la période d'étude et Période minimale de sevrage avant C1D1 :
4 semaines - Tout traitement anticancéreux approuvé (y compris l'hormonothérapie, la chimiothérapie, la thérapie biologique, la thérapie ciblée ou l'immunothérapie) Remarque : L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (p. Ou Toute thérapie expérimentale autre que les thérapies spécifiées dans le présent protocole
4 semaines - Radiothérapie - Nota : Sauf radiothérapie palliative sur lésions non cibles après discussion avec le Promoteur
4 semaines - Chirurgie : Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante. Remarque : Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être suffisamment remis de la toxicité (c.-à-d. cicatrisation) et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
4 semaines - Vaccins vivants. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
1 semaine - Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou induire des "torsades de pointes"
1 semaine - Inducteurs ou inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4/5
semaine - Inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
Médicaments concomitants interdits pendant la période DLT :
sauf indication clinique par les directives institutionnelles et/ou de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Facteurs de croissance ciblant la lignée myéloïde
- semaines avant le début du traitement et pendant la période définie par le DLT - Utilisation prophylactique de transfusions de globules rouges et de plaquettes.
Remarque : Les transfusions thérapeutiques, si elles sont cliniquement indiquées par les directives de l'établissement et/ou de l'ASCO, sont autorisées, mais peuvent être qualifiées de DLT. Les transfusions en dehors des délais spécifiés ci-dessus sont autorisées.
Non-inclusion 10. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse.
Non-inclusion 11. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite non infectieuse active.
Non-inclusion 12. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou d'hépatite B active (par exemple, HBsAg réactif) ou d'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté)
Non-inclusion 13. Patientes enceintes ou allaitantes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: partie extension : Sarcomes des tissus mous avec amplification MDM2
L'objectif de chaque cohorte d'extension est de fournir des preuves préliminaires de l'activité anti-tumorale tout en affinant les données de toxicité, et d'obtenir un aperçu de l'activité progressive de la maladie et des analyses biologiques exploratoires.
Un maximum de 14 patients seront inscrits dans cette cohorte « Sarcomes des tissus mous avec amplification MDM2 ».
Les deux médicaments à l'étude (pazopanib et HDM201) seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration symptomatique attribuée à la progression de la maladie, telle que déterminée par l'investigateur après une évaluation intégrée des données radiographiques et cliniques. statut ou retrait du consentement.
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Partie 1 : Une partie d'escalade de dose dans le but d'évaluer la sécurité de l'association proposée. Les patients éligibles seront traités avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et des doses croissantes de HDM201. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement. Partie 2 : Une partie d'extension avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et la dose de phase 2 recommandée de HDM201 déterminée lors de la partie d'augmentation de la dose. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement.
Autres noms:
Partie 1 : Une partie d'escalade de dose dans le but d'évaluer la sécurité de l'association proposée. Les patients éligibles seront traités avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et des doses croissantes de HDM201. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement. Partie 2 : Une partie d'extension avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et la dose de phase 2 recommandée de HDM201 déterminée lors de la partie d'augmentation de la dose. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement.
Autres noms:
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Expérimental: partie extension : Sarcomes des tissus mous sans amplification MDM2
Un maximum de 14 patients seront inscrits dans cette cohorte « Sarcomes des tissus mous sans amplification MDM2 ».
Les deux médicaments à l'étude (pazopanib et HDM201) seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration symptomatique attribuée à la progression de la maladie, telle que déterminée par l'investigateur après une évaluation intégrée des données radiographiques et cliniques. statut ou retrait du consentement.
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Partie 1 : Une partie d'escalade de dose dans le but d'évaluer la sécurité de l'association proposée. Les patients éligibles seront traités avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et des doses croissantes de HDM201. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement. Partie 2 : Une partie d'extension avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et la dose de phase 2 recommandée de HDM201 déterminée lors de la partie d'augmentation de la dose. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement.
Autres noms:
Partie 1 : Une partie d'escalade de dose dans le but d'évaluer la sécurité de l'association proposée. Les patients éligibles seront traités avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et des doses croissantes de HDM201. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement. Partie 2 : Une partie d'extension avec une dose fixe de pazopanib (800 mg/j, en continu) et la dose de phase 2 recommandée de HDM201 déterminée lors de la partie d'augmentation de la dose. Les deux médicaments à l'étude seront administrés tant que le patient ressent un bénéfice clinique de l'avis de l'investigateur ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une détérioration des symptômes attribuée à la progression de la maladie ou au retrait du consentement.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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pour la partie d'escalade de dose : la dose maximale tolérée (DMT) de HDM201 administrée en association avec une dose fixe de pazopanib.
Délai: A la fin du cycle 2 (chaque cycle dure 21 jours)
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La dose initiale de HDM201 est de 60 mg une fois toutes les 3 semaines. L'escalade de dose sera conduite selon un schéma bayésien séquentiel et adaptatif, en utilisant la méthode de TITE-CRM pour déterminer la DMT de HDM201 en association avec le pazopanib. La DMT est définie comme la dose associée à une probabilité de toxicités limitant la dose (DLT) la plus proche de 25 %. L'estimation de MTD sera basée sur l'estimation de la probabilité d'un DLT. Les DLT sont définis comme l'un des événements indésirables (EI) suivants classés à l'aide du NCI-CTCAE survenant au cours de la période DLT (2 premiers cycles) et évalués comme étant liés à au moins un des médicaments à l'étude : Neutropénie de grade (G) ≥ 4, neutropénie fébrile G ≥ 3, thrombocytopénie G ≥ 4 ou G3 si associée à des saignements et nécessitant une transfusion de plaquettes. EI hors laboratoire de G ≥ 3 pendant plus de 7 jours. Toute valeur de laboratoire G3 ou G4 si : Une intervention médicale est nécessaire pour traiter les sujets, ou l'anomalie entraîne une hospitalisation. |
A la fin du cycle 2 (chaque cycle dure 21 jours)
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Partie expansion : données préliminaires sur l'efficacité de l'association dans 2 cohortes parallèles et indépendantes de sarcomes des tissus mous selon le statut murin double minute 2 (MDM2) : amplifié et non amplifié.
Délai: 24W
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taux sans progression à 24 semaines (24W-PFR)
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24W
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ET20-297
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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