HDM201 och Pazopanib hos patienter med P53 vildtyp avancerade/metastaserande mjukdelssarkom (AMPHISARC)
En multicenter, fas I/II-studie som utvärderar den kliniska effekten av HDM201 + Pazopanib hos patienter med P53 vildtyp avancerade/metastatiska mjukdelssarkom (AMPHISARC)
Denna studie är en tvåstegs fas I/II-studie som omfattar:
Del 1: En dosökningsdel med syfte att bedöma säkerheten för den föreslagna kombinationen (N= upp till 30 patienter). I dosökningsdelen kommer kvalificerade patienter att behandlas med en fast dos av pazopanib och eskalerande doser av HDM201.
Del 2: En förlängningsdel för att samla in preliminära data om den föreslagna kombinationens kliniska aktivitet enligt 6M-PFR.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna studie är en tvåstegs fas I/II-studie som omfattar:
Del 1: En dosökningsdel med syfte att bedöma säkerheten för den föreslagna kombinationen (N= upp till 30 patienter). Dosökningen kommer att utföras enligt ett sekventiellt och adaptivt Bayesian-schema med metoden Time-to-event Continual Reassessment Method (CRM) för att styra dosökningen och uppskatta den maximala tolererade dosen.
I dosökningsdelen kommer kvalificerade patienter att behandlas med en fast dos av pazopanib (800 mg/d) och eskalerande doser av HDM201: 60 mg (startdos); 80 mg; 100 mg; 120 mg. Av säkerhetsskäl ingår en dosnivå på 40 mg om den första dosnivån visar sig vara giftig. Dessutom kan en minskning av pazopanibdoseringen till 600 mg/dag vara lämplig efter protokolländring.
För att säkerställa adekvat patientsäkerhet under dosökningsdelen kommer det att finnas en 3-dagars fördröjning mellan de första och efterföljande patienterna som skrivs in i varje DL-kohort för att maximera säkerheten för inskrivna patienter.
Ingen dosökning inom patienten är tillåten.
Del 2: En förlängningsdel för att samla in preliminära data om den föreslagna kombinationens kliniska aktivitet enligt 6 månaders Progression Free Rate (6M-PFR).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33800
- Institut Bergonie
-
Lyon, Frankrike, 69373
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Frankrike, 13273
- Institut Paoli-Calmettes
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Villejuif, Frankrike, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
I1. Manlig eller kvinnlig patient ≥ 18 år
I2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av mjukdelssarkom med dokumenterad p53-vildtypsstatus (wt) och känd MDM2-status (amplifiering eller ingen amplifiering).
Obs: p53 wt-status måste bestämmas genom nästa generations sekvensering av den fullständiga kodningssekvensen med användning av ett tumörprov som samlats in inte längre än 36 månader före inkludering.
I3. Tidigare behandlad med minst en tidigare behandlingslinje med kemoterapi i avancerad/metastaserad miljö.
I4. Dokumenterad progressiv sjukdom och förekomst av minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 (bilaga 01) baserat på screeningtumörbedömning.
I5. Prestationsstatuspoäng på 0 eller 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
I6. Tillräcklig organsystemfunktion bedömd av följande minimikrav (inom 7 dagar före första administrering av studieläkemedel (C1D1)):
Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Trombocyter ≥ 100 x 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). Transfusion är inte tillåten inom 2 veckor efter screeningbedömningen.
aspartattransaminas och alaninaminotransferas ≤ 2,5x Övre normalgräns eller upp till 5 Övre normalgräns vid levermetastaser Bilirubin ≤ 1,5 Övre normalgräns (förutom vid isolerat Gilberts syndrom) Serumkreatininclearance ≥/min 30 mL/min (beräknat av CKD-EPI -Bilaga 03) Kalcium, magnesium och kalium inom normala gränser. Urinprotein till kreatininförhållande (UPC) <1; om UPC ≥1, måste 24-timmars urinprotein vara <1g (användning av urinsticka för njurfunktionsbedömning är inte acceptabelt).
I7. Tillräcklig kardiovaskulär funktion:
QTcF (korrigerad QT med Fridericia) ≤450ms, från 3 elektrokardiogram på screening-EKG, inom 14 dagar före C1D1 Vilande blodtryck systoliskt <140 mmHg och diastoliskt < 90 mmHg, vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %, bestämt med transtiocardigram eller multipelt ekokort Gated förvärv.
I8. Upplösning (dvs. ≤ Grad 1 med undantag för alopeci alla grader och grad 2 för neuropati, labbvärden presenterade i inklusionskriterier) av eventuella toxiciteter relaterade till tidigare anticancerbehandling.
I9. Patienter som kan svälja oralt administrerade läkemedel och inte har några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen av studieläkemedel såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
I10. Tillgänglighet av arkivformalinfixerad paraffin Inbäddat tumörprov. Detta prov måste skickas till sponsorn när kvalificeringen har bekräftats.
I11. Endast expansionsdel - Förekomst av minst en biopsierbar lesion, dvs. minst en lesion med en diameter ≥10 mm, synlig genom medicinsk bildbehandling och tillgänglig för repeterbar perkutan eller endoskopisk provtagning som tillåter kärnnålsbiopsi utan oacceptabel risk och lämpar sig för återvinning av ett minimum av tre, men helst fyra, kärnor med en biopsinål på minst 16 gauge. Obs: RECIST målskada ska inte biopsieras.
I12. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest före C1D1 och måste gå med på att använda effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet upp till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedel
I13. Sexuellt aktiva och fertila män måste gå med på att använda preventivmedel upp till 100 dagar efter de senaste studieläkemedlen.
I14. Skriftligt informerat samtycke från patienten före eventuella studiespecifika screeningprocedurer och vilja att följa studiebesök och procedurer.
I15. Patienter måste omfattas av en sjukförsäkring
Exklusions kriterier:
Icke-inkludering 1. Tidigare exponering för MMD2-hämmare och/eller pazopanib.
Icke-inkludering 2. Patienter med betydande aktiv eller okontrollerad kardiovaskulär sjukdom eller tidigare medicinska hjärtfunktionsstörningar inklusive till exempel okontrollerad hypertoni, perifer kärlsjukdom, kronisk hjärtsvikt (klass III-IV enligt New York Heart Association-skala), hjärtarytmi, eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader efter C1D1 eller hjärtinfarkt, angina pectoris, symptomatisk perikardit, inom 12 månader efter C1D1, medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom och patienter med läkemedelsavgivande stentar för kardiovaskulära ändamål.
Icke-inkludering 3. Patienter som diagnostiserats med behandlingsrelaterad interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
Icke-inkludering 4. Patienter med sekundär malignitet såvida inte denna malignitet inte förväntas störa utvärderingen av studiens effektmått och är godkänd av sponsorn. Exempel på det senare inkluderar: basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ-karcinom i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer, tidigare malignitet och inga tecken på sjukdom under ≥ 2 år.
Icke-inkludering 5. Patient med något tillstånd (t.ex. kliniskt signifikant gastrointestinal abnormitet eller sjukdom som resulterar i oförmåga att ta oral medicin, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsår) som försämrar deras förmåga att svälja och behålla tabletter och kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten är uteslutna.
Icke-inkludering 6. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinal blödning inklusive, men inte begränsat till:
- Aktiv magsårsjukdom
- Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
- Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
- Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
Icke-inkludering 7. Historik med hemoptys, hjärnblödning eller kliniskt signifikant gastrointestinal (GI) blödning under de senaste 6 månaderna.
Ej inkludering 8. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena listade i avsnitt VII.1.
Icke-inkludering 9. Patienter som använder eller måste använda under studien, eller inte respekterar den minimala uttvättningsperioden för mediciner som anges nedan:
Förbjudna samtidiga läkemedel under studieperioden och minimal uttvättningsperiod före C1D1:
4 veckor - All godkänd anti-cancerbehandling (inklusive hormonterapi, kemoterapi, biologisk terapi, riktad terapi eller immunterapi) Obs: Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel. Eller någon annan undersökningsterapi än de angivna terapierna i nuvarande protokoll
4 veckor - Strålbehandling - Obs: Förutom palliativ strålbehandling på icke-målskador efter diskussion med sponsorn
4 veckor - Operation: Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada. Obs: Om en patient genomgick ett större kirurgiskt ingrepp måste han/hon ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten (dvs. sårläkning) och/eller komplikationer från interventionen innan behandlingen påbörjas.
4 veckor - Levande vacciner. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
1 vecka - Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller inducera "Torsades de Pointes"
1 vecka - Starka och måttliga inducerare eller hämmare av CYP3A4/5
vecka - Starka hämmare av P-glykoprotein (P-gp) eller bröstcancerresistensprotein (BCRP)
Förbjudna samtidiga läkemedel under DLT-perioden:
såvida det inte är kliniskt indikerat av institutionella och/eller American Society of Clinical Oncology (ASCO) riktlinjer - Tillväxtfaktorer riktade mot myeloidlinjen
- veckor före behandlingsstart och under den DLT-definierade perioden - Profylaktisk användning av röda blodkroppar och blodplättstransfusioner.
Obs: Terapeutiska transfusioner om det är kliniskt indikerat av institutionella och/eller ASCO-riktlinjer är tillåtna men kan kvalificera sig som DLT. Transfusioner utanför ovan angivna tidsram är tillåtna.
Icke-inkludering 10. Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
Icke-inkludering 11. Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit.
Icke-inkludering 12. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar) eller aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras)
Icke-inkludering 13. Gravida eller ammande kvinnliga patienter.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: förlängningsdel : Mjukdelssarkom med MDM2-förstärkning
Syftet med varje förlängningskohort är att tillhandahålla preliminära bevis på antitumöraktivitet samtidigt som toxicitetsdata förfinas, och att få insikt om progressiv sjukdomsaktivitet och utforskande biologiska analyser.
Maximalt 14 patienter kommer att registreras i denna kohort "Mjukdelssarkom med MDM2-förstärkning".
Båda studieläkemedlen (pazopanib och HDM201) kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression som fastställts av utredaren efter en integrerad bedömning av radiografiska data och kliniska status eller återkallande av samtycke.
|
Del 1: En dosökningsdel med syftet att bedöma säkerheten för den föreslagna kombinationen. Kvalificerade patienter kommer att behandlas med en fast dos av pazopanib (800 mg/d, kontinuerligt) och eskalerande doser av HDM201. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke. Del 2: En förlängningsdel med en fast dos av pazopanib (800mg/d, kontinuerligt) och den rekommenderade fas 2-dosen av HDM201 bestämd under dosökningsdelen. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke.
Andra namn:
Del 1: En dosökningsdel med syftet att bedöma säkerheten för den föreslagna kombinationen. Kvalificerade patienter kommer att behandlas med en fast dos av pazopanib (800 mg/d, kontinuerligt) och eskalerande doser av HDM201. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke. Del 2: En förlängningsdel med en fast dos av pazopanib (800mg/d, kontinuerligt) och den rekommenderade fas 2-dosen av HDM201 bestämd under dosökningsdelen. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke.
Andra namn:
|
|
Experimentell: förlängningsdel: Mjukdelssarkom utan MDM2-förstärkning
Maximalt 14 patienter kommer att registreras i denna kohort "Mjukdelssarkom utan MDM2-förstärkning".
Båda studieläkemedlen (pazopanib och HDM201) kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression som fastställts av utredaren efter en integrerad bedömning av radiografiska data och kliniska status eller återkallande av samtycke.
|
Del 1: En dosökningsdel med syftet att bedöma säkerheten för den föreslagna kombinationen. Kvalificerade patienter kommer att behandlas med en fast dos av pazopanib (800 mg/d, kontinuerligt) och eskalerande doser av HDM201. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke. Del 2: En förlängningsdel med en fast dos av pazopanib (800mg/d, kontinuerligt) och den rekommenderade fas 2-dosen av HDM201 bestämd under dosökningsdelen. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke.
Andra namn:
Del 1: En dosökningsdel med syftet att bedöma säkerheten för den föreslagna kombinationen. Kvalificerade patienter kommer att behandlas med en fast dos av pazopanib (800 mg/d, kontinuerligt) och eskalerande doser av HDM201. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke. Del 2: En förlängningsdel med en fast dos av pazopanib (800mg/d, kontinuerligt) och den rekommenderade fas 2-dosen av HDM201 bestämd under dosökningsdelen. Båda studieläkemedlen kommer att administreras så länge som patienten upplever klinisk nytta enligt utredarens åsikt eller tills oacceptabel toxicitet eller symtomatisk försämring tillskrivs sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
för dosökningsdelen: den maximala tolererade dosen (MTD) av HDM201 som ges i kombination med en fast dos av pazopanib.
Tidsram: I slutet av cykel 2 (varje cykel är 21 dagar)
|
Startdosen av HDM201 är 60 mg en gång var tredje vecka. Dosökningen kommer att utföras enligt ett sekventiellt och adaptivt Bayesian-schema, med TITE-CRM-metoden för att bestämma MTD för HDM201 i kombination med pazopanib. MTD definieras som den dos som är associerad med en sannolikhet för dosbegränsande toxiciteter (DLT) närmast 25 %. Uppskattningen av MTD kommer att baseras på uppskattningen av sannolikheten för en DLT. DLT definieras som någon av följande biverkningar (AE) graderade med NCI-CTCAE som inträffar under DLT-perioden (2 första cykler) och bedöms som relaterade till minst ett av studieläkemedlen: Grad (G) ≥ 4 neutropeni, G ≥ 3 febril neutropeni, G ≥ 4 trombocytopeni eller G3 om associerad med blödning och kräver blodplättstransfusion. Icke-laboratoriebiverkningar av G ≥3 i mer än 7 dagar. Alla G3- eller G4-laboratorievärden om: Medicinsk intervention krävs för att behandla försökspersonerna, eller om avvikelsen leder till sjukhusvistelse. |
I slutet av cykel 2 (varje cykel är 21 dagar)
|
|
Expansionsdel: preliminära data om effektiviteten av kombinationen i 2 parallella, oberoende kohorter av mjukdelssarkom enligt Murin dubbelminut 2 (MDM2) status: amplifierad och icke-förstärkt.
Tidsram: 24W
|
progressionsfri takt vid 24 veckor (24W-PFR)
|
24W
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ET20-297
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .