HDM201 und Pazopanib bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten Weichteilsarkomen vom P53-Wildtyp (AMPHISARC)

Einschlusskriterien:

Ich1. Männlicher oder weiblicher Patient ≥ 18 Jahre alt

Ich2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Weichteilsarkoms mit dokumentiertem p53-Wildtyp (wt)-Status und bekanntem MDM2-Status (Amplifikation oder keine Amplifikation).

Hinweis: Der p53-wt-Status muss durch Next-Generation-Sequenzierung der vollständigen kodierenden Sequenz unter Verwendung einer Tumorprobe bestimmt werden, die nicht länger als 36 Monate vor dem Einschluss entnommen wurde.

I3. Zuvor mit mindestens einer früheren Chemotherapie-Behandlungslinie im fortgeschrittenen / metastasierten Setting behandelt.

I4. Dokumentierte fortschreitende Erkrankung und Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1 (Anhang 01) basierend auf einer Screening-Tumorbeurteilung.

I5. Leistungsstatus von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

I6. Angemessene Funktion des Organsystems, beurteilt anhand der folgenden Mindestanforderungen (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von Studienmedikamenten (C1D1)):

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Thrombozyten ≥ 100 x 109/l Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l). Eine Transfusion ist innerhalb von 2 Wochen nach der Screening-Beurteilung nicht erlaubt.

Aspartat-Transaminase und Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5x Obergrenze des Normalwerts oder bis zu 5 Obergrenze des Normalwerts bei Lebermetastasen Bilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (außer bei isoliertem Gilbert-Syndrom) Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach CKD-EPI -Anhang 03) Calcium, Magnesium und Kalium innerhalb normaler Grenzen. Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin (UPC) <1; wenn UPC ≥ 1, muss das Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g sein (die Verwendung eines Urinteststreifens zur Beurteilung der Nierenfunktion ist nicht akzeptabel).

I7. Ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion:

QTcF (korrigiertes QT mit Fridericia) ≤ 450 ms, aus 3 Elektrokardiogrammen im Screening-EKG, innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 Ruheblutdruck, systolisch < 140 mmHg und diastolisch < 90 mmHg, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, bestimmt durch transthorakales Echokardiogramm oder mehrere Gated Acquisition.

I8. Auflösung (d.h. ≤ Grad 1 mit Ausnahme von Alopezie aller Grade und Grad 2 für Neuropathie, Laborwerte in den Einschlusskriterien angegeben) von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung.

I9. Patienten, die in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption von Studienmedikamenten verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

I10. Verfügbarkeit einer archivierten, in Formalin fixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorprobe. Dieses Muster muss an den Sponsor gesendet werden, sobald die Berechtigung bestätigt wurde.

I11. Nur Erweiterungsteil – Vorhandensein mindestens einer biopsierbaren Läsion, d. h. mindestens einer Läsion mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm, sichtbar durch medizinische Bildgebung und zugänglich für wiederholbare perkutane oder endoskopische Probenentnahmen, die eine Kernnadelbiopsie ohne inakzeptables Risiko ermöglichen und für die Gewinnung eines Minimums geeignet sind aus drei, idealerweise vier Kernen mit einer Biopsienadel von mindestens 16 Gauge. Hinweis: RECIST-Zielläsionen dürfen nicht biopsiert werden.

I12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden

I13. Sexuell aktive und fruchtbare Männer müssen der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen bis zu 100 Tage nach der letzten Studienmedikation zustimmen.

I14. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor allen studienspezifischen Screening-Verfahren und Bereitschaft zur Einhaltung von Studienbesuchen und -verfahren.

I15. Patienten müssen krankenversichert sein

Ausschlusskriterien:

Nichteinschluss 1. Vorheriger Kontakt mit MMD2-Inhibitoren und/oder Pazopanib.

Nichteinschluss 2. Patienten mit signifikanter aktiver oder unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung oder früheren medizinischen Herzfunktionsstörungen, einschließlich beispielsweise unkontrollierter Hypertonie, peripherer Gefäßerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz (Klasse III-IV gemäß der Skala der New York Heart Association), Herzrhythmusstörungen, oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach C1D1 oder Myokardinfarkt, Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, innerhalb von 12 Monaten nach C1D1, angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom und Patienten mit medikamentenfreisetzenden Stents für kardiovaskuläre Zwecke.

Nichteinschluss 3. Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis diagnostiziert wurde.

Nichteinschluss 4. Patienten mit sekundärer Malignität, es sei denn, diese Malignität dürfte die Bewertung der Studienendpunkte nicht beeinträchtigen und wurde vom Sponsor genehmigt. Beispiele für Letzteres sind: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, frühere Malignität und kein Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre.

Nichteinschluss 5. Patienten mit einem Zustand (z. B. klinisch signifikante gastrointestinale Anomalie oder Erkrankung, die dazu führt, dass keine orale Medikation eingenommen werden kann, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre), die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, Tabletten zu schlucken und zu behalten und können Auswirkungen auf die Resorption des Prüfpräparats sind ausgeschlossen.

Nichteinschluss 6. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Aktive Ulkuskrankheit
• Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
• Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
• Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

Nichteinschluss 7. Vorgeschichte von Hämoptyse, Hirnblutung oder klinisch signifikanter gastrointestinaler (GI) Blutung in den letzten 6 Monaten.

Nichteinschluss 8. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt VII.1. genannten sonstigen Bestandteile.

Nichteinschluss 9. Patienten, die die unten aufgeführten Medikamente verwenden oder während der Studie verwenden müssen oder die die minimale Auswaschzeit nicht einhalten:

Verbotene Begleitmedikationen während des Studienzeitraums und minimale Auswaschphase vor C1D1:

4 Wochen – Jede zugelassene Krebsbehandlung (einschließlich Hormontherapie, Chemotherapie, biologische Therapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie) Hinweis: Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. Oder eine andere Prüftherapie als die im vorliegenden Protokoll angegebenen Therapien

4 Wochen – Strahlentherapie – Hinweis: Außer palliativer Strahlentherapie bei Nicht-Zielläsionen nach Absprache mit dem Sponsor

4 Wochen - Operation: Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung. Hinweis: Wenn sich ein Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzog, muss er/sie sich ausreichend von der Toxizität erholt haben (d. h. Wundheilung) und/oder Komplikationen durch den Eingriff vor Therapiebeginn.

4 Wochen - Lebendimpfstoffe. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

1 Woche - Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder „Torsades de Pointes“ auslösen

1 Woche - Starke und mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5

1. Woche - Starke Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) oder Brustkrebsresistenzprotein (BCRP)

   Verbotene Begleitmedikationen während der DLT-Zeit:

   sofern nicht klinisch durch die Richtlinien der Institution und/oder der American Society of Clinical Oncology (ASCO) angezeigt – Wachstumsfaktoren, die auf die myeloide Linie abzielen

2. Wochen vor Beginn der Behandlung und während des von DLT definierten Zeitraums - Prophylaktische Anwendung von Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen.

Hinweis: Therapeutische Transfusionen, sofern klinisch indiziert durch institutionelle und/oder ASCO-Richtlinien, sind erlaubt, können aber als DLT qualifiziert werden. Transfusionen außerhalb des oben angegebenen Zeitraums sind zulässig.

Nichtaufnahme 10. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.

Nichtaufnahme 11. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder aktive nicht infektiöse Pneumonitis.

Nichteinschluss 12. Bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder aktiver Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen)

Nichtaufnahme 13. Schwangere oder stillende Patientinnen.