P53 野生型晚期/转移性软组织肉瘤患者的 HDM201 和帕唑帕尼 (AMPHISARC)

纳入标准：

I1。 ≥ 18 岁的男性或女性患者

I2。组织学或细胞学证实的软组织肉瘤诊断，具有记录的 p53 野生型 (wt) 状态和已知的 MDM2 状态（扩增或无扩增）。

注意：p53 wt 状态必须使用在纳入前不超过 36 个月收集的肿瘤样本，通过完整编码序列的下一代测序来确定。

I3。先前在晚期/转移性环境中接受过至少一种先前的化疗治疗。

I4。根据筛查肿瘤评估，根据 RECIST 1.1（附录 01）记录的进行性疾病和存在至少一个可测量的病变。

I5。根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表，体能状态评分为 0 或 1。

I6。通过以下最低要求评估的适当器官系统功能（在首次给予研究药物（C1D1）前 7 天内）：

中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L 血小板 ≥ 100 x 109/L 血红蛋白 ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L)。 筛选评估后 2 周内不允许输血。

天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶 ≤ 2.5x 正常上限或高达 5 肝转移情况下的正常上限 胆红素 ≤ 1.5 正常上限（孤立的 Gilbert 综合征除外） 血清肌酐清除率 ≥ 30 mL/min （由 CKD-EPI 计算 - 附录 03）钙、镁和钾在正常范围内。 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) <1；如果 UPC ≥1，则 24 小时尿蛋白必须 <1g（不能使用尿液试纸评估肾功能）。

I7。足够的心血管功能：

QTcF（使用 Fridericia 校正的 QT）≤450ms，来自筛查 ECG 的 3 次心电图，在 C1D1 之前的 14 天内 静息血压收缩压 <140 mmHg 和舒张压 < 90 mmHg，左心室射血分数≥50%，由经胸超声心动图或多次门控收购。

I8。分辨率（即 ≤ 1 级，所有等级的脱发和 2 级神经病变除外，实验室值显示在纳入标准中）与先前抗癌治疗相关的任何毒性。

I9。患者能够吞咽口服药物并且没有任何可能改变研究药物吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。

I10。存档福尔马林固定石蜡包埋肿瘤样本的可用性。 一旦确认资格，必须将此样本发送给赞助商。

I11。仅扩张部分 - 存在至少一个可活检病变，即至少一个直径≥10 mm 的病变，通过医学成像可见并且可重复经皮或内窥镜取样，允许空心针活检而没有不可接受的风险，并且适合回收最小限度三个，但最好是四个，使用至少 16 号活检针的核心。 注意：RECIST 目标病变不进行活检。

I12。有生育能力的女性患者必须在 C1D1 之前进行血清妊娠试验阴性，并且必须同意从妊娠试验阴性时起至最后一次研究药物给药后 6 个月内使用有效的避孕方式

I13。性活跃和有生育能力的男性必须同意在最后一次研究药物后 100 天内采取避孕措施。

I14.在任何研究特定的筛选程序之前获得患者的书面知情同意，并愿意遵守研究访问和程序。

I15。患者必须有医疗保险

排除标准：

不包括 1. 之前接触过 MMD2 抑制剂和/或帕唑帕尼。

不包括 2.患有显着活动性或不受控制的心血管疾病或既往医学心脏功能障碍的患者，包括例如不受控制的高血压、外周血管疾病、充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会量表的 III-IV 级）、心律失常，或C1D1后6个月内的急性冠脉综合征或心肌梗死、心绞痛、症状性心包炎、C1D1后12个月内、先天性长QT综合征或长QT综合征家族史以及心血管目的药物洗脱支架患者。

非纳入 3.诊断为治疗相关间质性肺病或肺炎的患者。

Non-inclusion 4. 患有继发性恶性肿瘤的患者，除非这种恶性肿瘤预计不会干扰研究终点的评估并得到申办者的批准。 后者的例子包括：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌、既往恶性肿瘤且 ≥ 2 年无疾病迹象。

不包括 5.患有任何损害其吞咽和保留片剂能力并可能影响研究产品吸收的因素被排除在外。

不包含 6. 可能增加胃肠道出血风险的临床显着胃肠道异常包括但不限于：

• 活动性消化性溃疡病
• 已知有出血风险的腔内转移性病灶
• 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
• 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。

非纳入 7.过去 6 个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道 (GI) 出血史。

不包含 8. 对第 VII.1 节中列出的活性物质或任何赋形剂过敏。

不纳入 9. 患者在研究期间使用或要求使用，或不遵守下列药物的最短清除期：

研究期间禁用的伴随药物和 C1D1 之前的最小清除期：

4 周 - 任何经批准的抗癌治疗（包括激素疗法、化学疗法、生物疗法、靶向疗法或免疫疗法）注意：同时使用激素治疗非癌症相关病症（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。 或者 除本方案中指定的疗法外的任何研究性疗法

4 周 - 放疗 - 注意：与主办方讨论后对非目标病灶进行姑息性放疗除外

4 周 - 手术：大手术，或严重的外伤。 注意：如果患者接受了大手术，他/她必须从毒性中充分恢复（即 伤口愈合）和/或开始治疗前干预的并发症。

4 周 - 活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

1 周 - 已知可延长 QT 间期和/或诱发“尖端扭转型室性心动过速”的药物

1 周 - CYP3A4/5 的强效和中效诱导剂或抑制剂

1. 周 - P-糖蛋白 (P-gp) 或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的强抑制剂

   DLT 期间禁用的合并用药：

   除非有机构和/或美国临床肿瘤学会 (ASCO) 指南的临床指示 - 针对骨髓谱系的生长因子

2. 治疗开始前几周和 DLT 定义期间 - 预防性使用红细胞和血小板输注。

注意：如果机构和/或 ASCO 指南有临床指征，则允许进行治疗性输血，但可能符合 DLT 的条件。 允许在上述指定时间范围之外进行输血。

不包含 10. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。

不包容 11. 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史，间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。

不包括 12. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）或活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）的已知病史

不包容 13. 孕妇或哺乳期女性患者。