HDM201 og Pazopanib hos pasienter med P53 villtype avansert/metastatisk bløtvevssarkom (AMPHISARC)

Inklusjonskriterier:

I1. Mannlig eller kvinnelig pasient ≥ 18 år

I2. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av bløtvevssarkom med dokumentert p53 villtype (wt) status og kjent MDM2 status (amplifikasjon eller ingen amplifikasjon).

Merk: p53 wt-status må bestemmes ved neste generasjons sekvensering av den fullstendige kodende sekvensen ved bruk av en tumorprøve samlet ikke lenger enn 36 måneder før inkludering.

I3. Tidligere behandlet med minst én tidligere kjemoterapibehandling i avansert/metastatisk setting.

I4. Dokumentert progressiv sykdom og tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 (vedlegg 01) basert på screening av tumorvurdering.

I5. Ytelsesstatusscore på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen.

I6. Tilstrekkelig organsystemfunksjon vurdert av følgende minimumskrav (innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamenter (C1D1)):

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Blodplater ≥ 100 x 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). Transfusjon er ikke tillatt innen 2 uker etter screeningvurdering.

aspartattransaminase og alaninaminotransferase ≤ 2,5x Øvre normalgrense eller opp til 5 Øvre normalgrense ved levermetastaser Bilirubin ≤ 1,5 Øvre normalgrense (unntatt ved isolert Gilbert-syndrom) Serumkreatininclearance ≥ 30 mL/min. (beregnet av CKD-EPI -Vedlegg 03) Kalsium, magnesium og kalium innenfor normale grenser. Urin Protein til Kreatinin ratio (UPC) <1; hvis UPC ≥1, må 24-timers urinprotein være <1g (bruk av urinpeilepinne for nyrefunksjonsvurdering er ikke akseptabelt).

I7. Tilstrekkelig kardiovaskulær funksjon:

QTcF (korrigert QT med Fridericia) ≤450ms, fra 3 elektrokardiogrammer på screening-EKG, innen 14 dager før C1D1 Hvileblodtrykk systolisk <140 mmHg og diastolisk < 90 mmHg, venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon ≥50 % som bestemt ved transtiocardi Gated oppkjøp.

I8. Oppløsning (dvs. ≤ Grad 1 med unntak av alopecia alle grader og grad 2 for nevropati, laboratorieverdier presentert i inklusjonskriterier) av eventuelle toksisiteter relatert til tidligere anti-kreftbehandling.

I9. Pasienter som er i stand til å svelge oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon av studiemedisiner som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

I10. Tilgjengelighet av arkivert Formalin Fixed Paraffin Innebygd tumorprøve. Denne prøven må sendes til sponsor når kvalifikasjonen er bekreftet.

I11. Kun ekspansjonsdel - Tilstedeværelse av minst én lesjon som kan biopsieres, dvs. minst én lesjon med en diameter ≥10 mm, synlig ved medisinsk bildebehandling og tilgjengelig for repeterbare perkutane eller endoskopiske prøver som tillater kjernenålbiopsi uten uakseptabel risiko og egnet for uthenting av minimum av tre, men ideelt sett fire, kjerner ved bruk av en biopsinål på minst 16-gauge. Merk: RECIST mållesjon skal ikke biopsieres.

I12. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før C1D1 og må godta å bruke effektive former for prevensjon fra tidspunktet for den negative graviditetstesten opp til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamenter

I13. Seksuelt aktive og fertile menn må godta å bruke prevensjonstiltak inntil 100 dager etter siste studiemedisin.

I14. Skriftlig informert samtykke fra pasient før eventuelle studiespesifikke screeningprosedyrer, og vilje til å følge studiebesøk og prosedyrer.

I15. Pasienter må være dekket av en sykeforsikring

Ekskluderingskriterier:

Ikke-inkludering 1. Tidligere eksponering for MMD2-hemmere og/eller pazopanib.

Ikke-inkludering 2. Pasienter med betydelig aktiv eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom eller tidligere medisinske hjertefunksjonsforstyrrelser, inkludert for eksempel ukontrollert hypertensjon, perifer vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt (klasse III-IV i henhold til New York Heart Association-skalaen), hjertearytmi, eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder etter C1D1 eller hjerteinfarkt, angina pectoris, symptomatisk perikarditt, innen 12 måneder etter C1D1, medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom og pasienter med medikamenteluerende stenter for kardiovaskulære formål.

Ikke-inkludering 3. Pasienter diagnostisert med behandlingsrelatert interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.

Ikke-inkludering 4. Pasienter med sekundær malignitet med mindre denne maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av studiens endepunkter og er godkjent av sponsoren. Eksempler på sistnevnte inkluderer: basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft, tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år.

Ikke-inkludering 5. Pasient med enhver tilstand (f.eks. klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet eller sykdom som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesår) som svekker deres evne til å svelge og beholde tabletter og kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet er utelukket.

Ikke-inkludering 6. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:

• Aktiv magesårsykdom
• Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning
• Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før start av studiebehandling.

Ikke-inkludering 7. Anamnese med hemoptyse, cerebral blødning eller klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning de siste 6 månedene.

Ikke-inkludering 8. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt VII.1.

Ikke-inkludering 9. Pasienter som bruker eller krever bruk mens de er på studien, eller som ikke respekterer den minimale utvaskingsperioden for medisiner som er oppført nedenfor:

Forbudte samtidige medisiner i studieperioden og minimal utvaskingsperiode før C1D1:

4 uker - Enhver godkjent behandling mot kreft (inkludert hormonterapi, kjemoterapi, biologisk terapi, målrettet terapi eller immunterapi) Merk: Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonbehandling) er akseptabelt. Eller Enhver annen undersøkelsesterapi enn de spesifiserte terapiene i gjeldende protokoll

4 uker - Strålebehandling - Merk: Bortsett fra palliativ strålebehandling på ikke-mållesjoner etter diskusjon med sponsoren

4 uker - Kirurgi: Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade. Merk: Hvis en pasient gjennomgikk en større kirurgisk prosedyre, må han/hun ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten (dvs. sårheling) og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før behandlingsstart.

4 uker - Levende vaksiner. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

1 uke - Legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller indusere "Torsades de Pointes"

1 uke - Sterke og moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4/5

1. uke - Sterke hemmere av P-glykoprotein (P-gp) eller brystkreftresistensprotein (BCRP)

   Forbudte samtidige medisiner i DLT-perioden:

   med mindre det er klinisk indisert av institusjonelle og/eller American Society of Clinical Oncology (ASCO) retningslinjer - Vekstfaktorer rettet mot myeloid avstamning

2. uker før behandlingsstart og i den DLT-definerte perioden - Profylaktisk bruk av røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner.

Merk: Terapeutiske transfusjoner hvis det er klinisk indisert av institusjonelle og/eller ASCO-retningslinjer er tillatt, men kan kvalifisere som DLT. Transfusjoner utenfor ovennevnte tidsramme er tillatt.

Ikke-inkludering 10. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

Ikke-inkludering 11. Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider, tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.

Ikke-inkludering 12. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist)

Ikke-inkludering 13. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.