HDM201 a pazopanib u pacientů s pokročilými/metastatickými sarkomy měkkých tkání divokého typu P53 (AMPHISARC)

Kritéria pro zařazení:

I1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let

I2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza sarkomu měkkých tkání s dokumentovaným stavem p53 divokého typu (wt) a známým stavem MDM2 (amplifikace nebo žádná amplifikace).

Poznámka: Stav p53 wt musí být určen sekvenováním nové generace úplné kódující sekvence pomocí vzorku nádoru odebraného ne déle než 36 měsíců před zařazením.

I3. Dříve léčena alespoň jednou předchozí linií chemoterapie u pokročilého/metastatického stavu.

I4. Dokumentované progresivní onemocnění a přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle RECIST 1.1 (Příloha 01) na základě screeningového hodnocení nádoru.

I5. Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

I6. Přiměřená funkce orgánového systému hodnocená podle následujících minimálních požadavků (do 7 dnů před prvním podáním studovaných léků (C1D1)):

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Trombocyty ≥ 100 x 109/l Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l). Transfuze není povolena do 2 týdnů od screeningového hodnocení.

aspartáttransamináza a alaninaminotransferáza ≤ 2,5x Horní hranice normálu nebo do 5 Horní hranice normálu v případě jaterních metastáz Bilirubin ≤ 1,5 Horní hranice normálu (s výjimkou případů izolovaného Gilbertova syndromu) Clearance kreatininu v séru ≥ 30 ml/min (vypočteno pomocí CKD-EPI -příloha 03) Vápník, hořčík a draslík v normálních mezích. Poměr proteinů a kreatininu v moči (UPC) <1; pokud UPC ≥1, protein v moči za 24 hodin musí být <1g (použití měrky na moč pro hodnocení funkce ledvin není přijatelné).

I7. Přiměřená kardiovaskulární funkce:

QTcF (korigovaný QT pomocí Fridericia) ≤ 450 ms, ze 3 elektrokardiogramů na screeningovém EKG, během 14 dnů před C1D1 Klidový krevní tlak systolický <140 mmHg a diastolický < 90 mmHg, ejekční frakce levé komory ≥50%, jak bylo stanoveno pomocí transhorakokardiogramu ≥50 % Brána akvizice.

I8. Rozlišení (tj. ≤ 1. stupeň s výjimkou alopecie všech stupňů a 2. stupně pro neuropatii, laboratorní hodnoty uvedené v zařazovacích kritériích) jakýchkoli toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou léčbou.

I9. Pacienti schopní polykat perorálně podávané léky a nemají žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci studovaných léků, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

I10. Dostupnost archivního vzorku tumoru zalitého ve formalínu fixovaném do parafínu. Tento vzorek musí být zaslán sponzorovi, jakmile bude potvrzena způsobilost.

I11. Pouze expanzní část - Přítomnost alespoň jedné biopsie léze, tj. alespoň jedna léze o průměru ≥ 10 mm, viditelná lékařským zobrazením a přístupná pro opakovatelné perkutánní nebo endoskopické odběry vzorků, které umožňují biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika a vhodné pro získání minimálně ze tří, ale v ideálním případě čtyř jader pomocí bioptické jehly o kalibru alespoň 16. Poznámka: Cílová léze RECIST se nemá biopsii provádět.

I12. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru před C1D1 a musí souhlasit s používáním účinných forem antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků

I13. Sexuálně aktivní a plodní muži musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření do 100 dnů po posledním studovaném léku.

I14. Písemný informovaný souhlas pacienta před jakýmikoli screeningovými postupy specifickými pro studii a ochota dodržovat studijní návštěvy a postupy.

I15. Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou

Kritéria vyloučení:

Nezařazení 1. Předchozí expozice inhibitorům MMD2 a/nebo pazopanibu.

Nezařazení 2. Pacienti s významným aktivním nebo nekontrolovaným kardiovaskulárním onemocněním nebo předchozími zdravotními poruchami srdeční funkce včetně například nekontrolované hypertenze, onemocnění periferních cév, městnavého srdečního selhání (třída III-IV podle stupnice New York Heart Association), srdeční arytmie nebo akutní koronární syndrom do 6 měsíců od C1D1 nebo infarktu myokardu, angina pectoris, symptomatická perikarditida, do 12 měsíců po C1D1, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu a pacienti se stenty uvolňujícími léky pro kardiovaskulární účely.

Nezařazení 3. Pacienti s diagnózou intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy související s léčbou.

Nezařazení 4. Pacienti se sekundární malignitou, pokud se neočekává, že by tato malignita interferovala s hodnocením koncových bodů studie a nebyla schválena zadavatelem. Příklady posledně jmenovaných zahrnují: bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty, předchozí malignitu a žádné známky onemocnění po dobu ≥ 2 let.

Nezařazení 5. Pacient s jakýmkoli stavem (např. klinicky významnou gastrointestinální abnormalitou nebo onemocněním vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a zadržovat tablety a může vliv na absorpci hodnoceného přípravku jsou vyloučeny.

Nezařazení 6. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

• Aktivní peptický vřed
• Známá intraluminální metastatická léze (léze) s rizikem krvácení
• Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

Nezařazení 7. Anamnéza hemoptýzy, mozkového krvácení nebo klinicky významného gastrointestinálního (GI) krvácení v posledních 6 měsících.

Nezařazení 8. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě VII.1.

Nezařazení 9. Pacienti užívající nebo požadující použití během studie nebo nerespektující minimální vymývací období léků uvedených níže:

Zakázaná souběžná medikace během období studie a minimální vymývací období před C1D1:

4 týdny - Jakákoli schválená protinádorová léčba (včetně hormonální terapie, chemoterapie, biologické terapie, cílené terapie nebo imunoterapie) Poznámka: Současné užívání hormonů u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. Nebo jakákoliv hodnocená terapie jiná než terapie specifikované v tomto protokolu

4 týdny - Radioterapie - Poznámka: Kromě paliativní radioterapie na necílových lézích po projednání se sponzorem

4 týdny - Chirurgie: Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění. Poznámka: Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z toxicity (tj. hojení ran) a/nebo komplikace z intervence před zahájením léčby.

4 týdny - Živé vakcíny. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

1 týden - Léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo vyvolávají "Torsades de Pointes"

1 týden - Silné a středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5

1. týden - Silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) nebo proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP)

   Zakázané souběžné léky během období DLT:

   pokud to není klinicky indikováno pokyny institucionální a/nebo Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) - Růstové faktory zaměřené na myeloidní linii

2. týdnů před zahájením léčby a během definovaného období DLT - Profylaktické použití transfuzí červených krvinek a krevních destiček.

Poznámka: Terapeutické transfuze, pokud jsou klinicky indikovány směrnicí instituce a/nebo ASCO, jsou povoleny, ale mohou být kvalifikovány jako DLT. Transfuze mimo výše uvedený časový rámec jsou povoleny.

Nezařazení 10. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.

Nezařazení 11. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.

Nezařazení 12. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo aktivní hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidy C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní])

Nezařazení 13. Těhotné nebo kojící pacientky.