HDM201 og Pazopanib hos patienter med P53 vildtype avancerede/metastatiske bløddelssarkomer (AMPHISARC)

Inklusionskriterier:

I1. Mandlig eller kvindelig patient ≥ 18 år

I2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af bløddelssarkom med dokumenteret p53 vildtype (wt) status og kendt MDM2 status (amplifikation eller ingen amplifikation).

Bemærk: p53 wt-status skal bestemmes ved næste generations sekventering af den fulde kodende sekvens ved hjælp af en tumorprøve indsamlet ikke længere end 36 måneder før inklusion.

I3. Tidligere behandlet med mindst én tidligere kemoterapibehandlingslinje i avanceret/metastatisk indstilling.

I4. Dokumenteret progressiv sygdom og tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 (bilag 01) baseret på screening af tumorvurdering.

I5. Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.

I6. Tilstrækkelig organsystemfunktion vurderet ud fra følgende minimumskrav (inden for 7 dage før første administration af undersøgelseslægemidler (C1D1)):

Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Blodplader ≥ 100 x 109/L Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). Transfusion er ikke tilladt inden for 2 uger efter screeningsvurdering.

aspartattransaminase og alaninaminotransferase ≤ 2,5x Øvre normalgrænse eller op til 5 Øvre normalgrænse i tilfælde af levermetastaser Bilirubin ≤ 1,5 Øvre normalgrænse (undtagen i tilfælde af isoleret Gilbert syndrom) Serumkreatininclearance ≥ 30 mL/min. (beregnet af CKD-EPI -Bilag 03) Calcium, magnesium og kalium indenfor normale grænser. Urin Protein til Kreatinin ratio (UPC) <1; hvis UPC ≥1, skal 24-timers urinprotein være <1g (brug af urinpinde til vurdering af nyrefunktionen er ikke acceptabel).

I7. Tilstrækkelig kardiovaskulær funktion:

QTcF (korrigeret QT ved hjælp af Fridericia) ≤450ms, fra 3 elektrokardiogrammer på screenings-EKG, inden for 14 dage før C1D1 Hvileblodtryk systolisk <140 mmHg og diastolisk < 90 mmHg, venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50% som bestemt ved transtiocardiogram eller multi-ekkokort Gated erhvervelse.

I8. Opløsning (dvs. ≤ Grad 1 med undtagelse af alopeci alle grader og grad 2 for neuropati, laboratorieværdier angivet i inklusionskriterier) af enhver toksicitet relateret til tidligere anti-cancer behandling.

I9. Patienter, der er i stand til at sluge oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

I10. Tilgængelighed af arkivformalinfikseret paraffin Indlejret tumorprøve. Denne prøve skal sendes til sponsor, når berettigelsen er bekræftet.

I11. Kun ekspansionsdel - Tilstedeværelse af mindst én læsion, der kan biopsieres, dvs. mindst én læsion med en diameter ≥10 mm, synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for repeterbar perkutan eller endoskopisk prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko og egnet til udvinding af et minimum af tre, men ideelt set fire, kerner ved hjælp af en biopsinål på mindst 16-gauge. Bemærk: RECIST mållæsion skal ikke biopsieres.

I12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før C1D1 og skal acceptere at bruge effektive præventionsformer fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler

I13. Seksuelt aktive og fertile mænd skal acceptere at bruge præventionsforanstaltninger op til 100 dage efter den sidste undersøgelsesmedicin.

I14. Skriftligt informeret samtykke fra patienten før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer og villighed til at overholde undersøgelsesbesøg og procedurer.

I15. Patienter skal være dækket af en sygeforsikring

Ekskluderingskriterier:

Ikke-inkludering 1. Tidligere eksponering for MMD2-hæmmere og/eller pazopanib.

Ikke-inklusion 2. Patienter med betydelig aktiv eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom eller tidligere medicinske hjertefunktionsforstyrrelser, herunder for eksempel ukontrolleret hypertension, perifer vaskulær sygdom, kongestiv hjertesvigt (Klasse III-IV i henhold til New York Heart Association-skalaen), hjertearytmi eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter C1D1 eller myokardieinfarkt, angina pectoris, symptomatisk pericarditis, inden for 12 måneder efter C1D1, medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom og patienter med lægemiddeleluerende stents til kardiovaskulære formål.

Ikke-inklusion 3. Patienter diagnosticeret med behandlingsrelateret interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.

Ikke-inkludering 4. Patienter med sekundær malignitet, medmindre denne malignitet ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​undersøgelsens endepunkter og er godkendt af sponsoren. Eksempler på sidstnævnte omfatter: basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer, tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år.

Ikke-inkludering 5. Patient med enhver tilstand (f.eks. klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet eller sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin, tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår), der svækker deres evne til at sluge og tilbageholde tabletter og kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet er udelukket.

Ikke-inkludering 6. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

• Aktiv mavesår sygdom
• Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
• Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Ikke-inkludering 7. Anamnese med hæmoptyse, cerebral blødning eller klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning inden for de seneste 6 måneder.

Ikke-inkludering 8. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i afsnit VII.1.

Ikke-inkludering 9. Patienter, der bruger eller kræver brug under undersøgelsen, eller som ikke respekterer den minimale udvaskningsperiode for medicin, der er anført nedenfor:

Forbudt samtidig medicin i undersøgelsesperioden og minimal udvaskningsperiode før C1D1:

4 uger - Enhver godkendt kræftbehandling (inklusive hormonterapi, kemoterapi, biologisk terapi, målrettet terapi eller immunterapi) Bemærk: Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonbehandling) er acceptabel. Eller enhver anden undersøgelsesterapi end de angivne terapier i den nuværende protokol

4 uger - Strålebehandling - Bemærk: Undtagen palliativ strålebehandling på ikke-mållæsioner efter drøftelse med sponsoren

4 uger - Operation: Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade. Bemærk: Hvis en patient gennemgik et større kirurgisk indgreb, skal han/hun være tilstrækkeligt restitueret efter toksiciteten (dvs. sårheling) og/eller komplikationer fra indgrebet før behandlingsstart.

4 uger - Levende vacciner. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

1 uge - Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet og/eller inducere "Torsades de Pointes"

1 uge - Stærke og moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4/5

1. uge - Stærke hæmmere af P-glykoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP)

   Forbudt samtidig medicin i DLT-perioden:

   medmindre det er klinisk indiceret af institutionelle og/eller American Society of Clinical Oncology (ASCO) retningslinjer - Vækstfaktorer rettet mod myeloid afstamning

2. uger før behandlingsstart og i den DLT-definerede periode - Profylaktisk brug af røde blodlegemer og blodpladetransfusioner.

Bemærk: Terapeutiske transfusioner, hvis det er klinisk indiceret af institutionelle og/eller ASCO-retningslinjer, er tilladt, men kan kvalificeres som DLT. Transfusioner uden for ovennævnte tidsramme er tilladt.

Ikke-inkludering 10. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.

Ikke-inkludering 11. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.

Ikke-inkludering 12. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist)

Ikke-inkludering 13. Gravide eller ammende kvindelige patienter.