HDM201 и пазопаниб у пациентов с распространенными/метастатическими саркомами мягких тканей P53 дикого типа (AMPHISARC)

Критерии включения:

I1. Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет

я2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз саркомы мягких тканей с задокументированным статусом p53 дикого типа (wt) и известным статусом MDM2 (амплификация или отсутствие амплификации).

Примечание. Статус p53 wt должен определяться секвенированием полной кодирующей последовательности следующего поколения с использованием образца опухоли, собранного не позднее, чем за 36 месяцев до включения.

I3. Ранее лечились по крайней мере одной предшествующей линией химиотерапии в запущенных/метастатических условиях.

I4. Документально подтвержденное прогрессирующее заболевание и наличие как минимум одного поддающегося измерению поражения в соответствии с RECIST 1.1 (Приложение 01) на основе скрининговой оценки опухоли.

I5. Оценка состояния работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

I6. Адекватная функция системы органов, оцениваемая по следующим минимальным требованиям (в течение 7 дней до первого введения исследуемых препаратов (C1D1)):

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л Тромбоциты ≥ 100 x 109/л Гемоглобин ≥ 9 г/дл (5,6 ммоль/л). Переливание крови не допускается в течение 2 недель после скрининговой оценки.

аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 2,5x Верхний предел нормы или до 5 Верхний предел нормы при метастазах в печень Билирубин ≤ 1,5 Верхний предел нормы (за исключением случаев изолированного синдрома Жильбера) Клиренс креатинина сыворотки ≥ 30 мл/мин (рассчитано по CKD-EPI - Приложение 03) Кальций, магний и калий в пределах нормы. Отношение белка мочи к креатинину (UPC) <1; если UPC ≥1, белок суточной мочи должен быть <1 г (использование тест-полосок для мочи для оценки функции почек недопустимо).

I7. Адекватная сердечно-сосудистая функция:

QTcF (скорректированный QT с использованием Fridericia) ≤450 мс, по 3 электрокардиограммам на скрининговой ЭКГ, в течение 14 дней до C1D1 Артериальное давление в покое систолическое <140 мм рт. ст. и диастолическое < 90 мм рт. Закрытое приобретение.

I8. Разрешение (т.е. ≤ Степень 1, за исключением алопеции всех степеней и степени 2 для невропатии, лабораторные значения представлены в критериях включения) любой токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением.

I9. Пациенты, способные проглатывать перорально принимаемые лекарства и не имеющие каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание исследуемых препаратов, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

I10. Наличие архивного фиксированного формалином образца опухоли, залитого парафином. Этот образец должен быть отправлен спонсору после подтверждения соответствия требованиям.

I11. Только расширенная часть - наличие по крайней мере одного поражения, поддающегося биопсии, то есть, по крайней мере, одного поражения диаметром ≥10 мм, видимого с помощью медицинской визуализации и доступного для повторного чрескожного или эндоскопического взятия проб, что позволяет провести биопсию толстой иглы без неприемлемого риска и подходит для извлечения минимума из трех, а в идеале из четырех сердцевин с использованием иглы для биопсии не менее 16-го калибра. Примечание. Целевое поражение RECIST не подлежит биопсии.

I12. Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до C1D1 и должны согласиться на использование эффективных форм контрацепции с момента отрицательного теста на беременность до 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.

I13. Сексуально активные и фертильные мужчины должны дать согласие на использование средств контрацепции в течение 100 дней после приема последнего исследуемого препарата.

I14. Письменное информированное согласие пациента перед проведением каких-либо процедур скрининга, связанных с исследованием, и готовность соблюдать исследовательские визиты и процедуры.

I15. Пациенты должны быть застрахованы медицинской страховкой

Критерий исключения:

Невключение 1. Предшествующее применение ингибиторов MMD2 и/или пазопаниба.

Не включено 2. Пациенты со значительным активным или неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием или предшествующими медицинскими нарушениями функции сердца, включая, например, неконтролируемую гипертензию, заболевание периферических сосудов, застойную сердечную недостаточность (класс III-IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), сердечную аритмию или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев после C1D1 или инфаркта миокарда, стенокардия, симптоматический перикардит, в течение 12 месяцев после C1D1, врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе и пациенты со стентами с лекарственным покрытием для сердечно-сосудистых целей.

Не включено 3. Пациенты с диагнозом связанное с лечением интерстициальное заболевание легких или пневмонит.

Невключение 4. Пациенты со вторичным злокачественным новообразованием, за исключением случаев, когда ожидается, что это злокачественное новообразование повлияет на оценку конечных точек исследования и одобрено спонсором. Примеры последних включают: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карциному in situ шейки матки, локализованный рак предстательной железы, предшествовавшее злокачественное новообразование и отсутствие признаков заболевания в течение ≥ 2 лет.

Невключение 5. Пациент с любым состоянием (например, клинически значимая желудочно-кишечная аномалия или заболевание, приводящее к неспособности принимать лекарства перорально, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки и может влияние на всасывание исследуемого продукта исключено.

Не включено 6. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

• Активная пептическая язва
• Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
• Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

Не включено 7. Кровохарканье, кровоизлияние в мозг или клинически значимое желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение в анамнезе за последние 6 месяцев.

Невключение 8. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе VII.1.

Невключение 9. Пациенты, принимающие или нуждающиеся в применении во время исследования, или не соблюдающие минимальный период вымывания лекарственных средств, перечисленных ниже:

Запрещенные сопутствующие препараты в период исследования и минимальный период вымывания до C1D1:

4 недели — Любое одобренное противораковое лечение (включая гормонотерапию, химиотерапию, биологическую терапию, таргетную терапию или иммунотерапию) Примечание: допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин при диабете и заместительная гормональная терапия). Или Любая исследуемая терапия, отличная от указанных в настоящем протоколе

4 недели - Лучевая терапия - Примечание: за исключением паллиативной лучевой терапии нецелевых поражений после обсуждения со спонсором

4 недели - Операция: обширная хирургическая процедура или серьезная травма. Примечание: Если пациент перенес серьезную хирургическую операцию, он/она должен адекватно оправиться от токсичности (т.е. заживление ран) и/или осложнения от вмешательства до начала терапии.

4 недели - Живые вакцины. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

1 неделя - Лекарственные препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT и/или вызывают "пируэтную желудочковую тахикардию"

1 неделя - сильные и умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5

1. неделя - Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

   Запрещенные сопутствующие препараты в период DLT:

   если это не указано клинически в соответствии с рекомендациями учреждения и/или Американского общества клинической онкологии (ASCO) - Факторы роста, нацеленные на миелоидную линию

2. за несколько недель до начала лечения и в течение установленного периода DLT - Профилактическое переливание эритроцитов и тромбоцитов.

Примечание. Терапевтические переливания крови, если они клинически показаны в соответствии с рекомендациями учреждения и/или ASCO, разрешены, но могут квалифицироваться как DLT. Разрешены переливания вне указанных выше временных рамок.

Невключение 10. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

Невключение 11. Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, признаков интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.

Невключение 12. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или активного гепатита В (например, реактивный HBsAg) или гепатита С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный])

Невключение 13. Беременные или кормящие женщины.