HDM201 i pazopanib u pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich typu dzikiego P53 (AMPHISARC)

Kryteria przyjęcia:

I1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat

I2. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich z udokumentowanym statusem p53 typu dzikiego (wt) i znanym statusem MDM2 (amplifikacja lub brak amplifikacji).

Uwaga: Status p53 wt musi być określony przez sekwencjonowanie nowej generacji pełnej sekwencji kodującej przy użyciu próbki guza pobranej nie dłużej niż 36 miesięcy przed włączeniem.

I3. Wcześniej leczony co najmniej jedną linią chemioterapii w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym.

I4. Udokumentowana postępująca choroba i obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST 1.1 (Załącznik 01) na podstawie przesiewowej oceny guza.

I5. Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

I6. Odpowiednie funkcjonowanie układu narządów, oceniane na podstawie następujących minimalnych wymagań (w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanych leków (C1D1)):

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Płytki krwi ≥ 100 x 109/l Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l). Transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od oceny przesiewowej.

aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 2,5x Górna granica normy lub do 5 Górna granica normy w przypadku przerzutów do wątroby Bilirubina ≤ 1,5 Górna granica normy (z wyjątkiem izolowanego zespołu Gilberta) Klirens kreatyniny w surowicy ≥ 30 ml/min (obliczone przez CKD-EPI - Załącznik 03) Wapń, magnez i potas w granicach normy. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) <1; jeśli UPC ≥1, dobowe białko w moczu musi wynosić <1g (niedopuszczalne jest stosowanie paskowego wskaźnika moczu do oceny funkcji nerek).

I7. Odpowiednia czynność układu krążenia:

QTcF (skorygowany odstęp QT metodą Fridericia) ≤450 ms, z 3 elektrokardiogramów w badaniu przesiewowym EKG, w ciągu 14 dni przed C1D1 Spoczynkowe ciśnienie krwi skurczowe <140 mmHg i rozkurczowe < 90 mmHg, frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50% określona przez echokardiogram przezklatkowy lub wielokrotne Akwizycja bramkowana.

I8. Rozdzielczość (tj. ≤ stopnia 1 z wyjątkiem łysienia wszystkich stopni i stopnia 2 dla neuropatii, wartości laboratoryjne przedstawione w kryteriach włączenia) wszelkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym.

I9. Pacjenci zdolni do połykania leków podawanych doustnie i bez żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie badanych leków, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

I10. Dostępność archiwalnej próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie. Ta próbka musi zostać wysłana do sponsora po potwierdzeniu kwalifikowalności.

I11. Tylko część ekspansji — obecność co najmniej jednej zmiany biopsyjnej, tj. co najmniej jednej zmiany o średnicy ≥10 mm, widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do powtarzalnego pobierania przezskórnego lub endoskopowego, które umożliwiają biopsję gruboigłową bez niedopuszczalnego ryzyka i nadającą się do pobrania minimalnej trzech, a najlepiej czterech rdzeni, przy użyciu igły biopsyjnej o rozmiarze co najmniej 16G. Uwaga: Docelowych zmian RECIST nie należy poddawać biopsji.

I12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed C1D1 i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych form antykoncepcji od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków

I13. Aktywni seksualnie i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych do 100 dni po przyjęciu ostatniego badanego leku.

I14. Pisemna świadoma zgoda pacjenta przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi związanymi z badaniem oraz gotowość do przestrzegania wizyt i procedur badawczych.

I15. Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym

Kryteria wyłączenia:

Brak włączenia 1. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory MMD2 i/lub pazopanib.

Wykluczenie 2. Pacjenci z istotną czynną lub niekontrolowaną chorobą układu krążenia lub wcześniejszymi medycznymi zaburzeniami czynności serca, w tym np. niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, chorobą naczyń obwodowych, zastoinową niewydolnością serca (klasa III-IV według skali New York Heart Association), zaburzeniami rytmu serca lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy od C1D1 lub zawału mięśnia sercowego, dławica piersiowa, objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 12 miesięcy od C1D1, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz pacjenci ze stentami uwalniającymi lek w celach sercowo-naczyniowych.

Niewłączenie 3. Pacjenci ze zdiagnozowaną śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc związanym z leczeniem.

Niewłączenie 4. Pacjenci z wtórnym nowotworem złośliwym, chyba że nie oczekuje się, że ten nowotwór będzie kolidował z oceną punktów końcowych badania i zostanie zatwierdzony przez sponsora. Przykładami tych ostatnich są: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, wcześniejszy nowotwór złośliwy i brak objawów choroby przez ≥ 2 lata.

Niewłączenie 5. Pacjent z jakimkolwiek stanem (np. klinicznie istotna nieprawidłowość lub choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie lub czynna choroba wrzodowa), które upośledzają zdolność połykania i zatrzymywania tabletek i mogą wpływ na wchłanianie badanego produktu są wykluczone.

Brak włączenia 6. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

• Aktywna choroba wrzodowa
• Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
• Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Niewłączenie 7. Krwioplucie, krwotok mózgowy lub klinicznie istotny krwotok z przewodu pokarmowego (GI) w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Brak włączenia 8. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie VII.1.

Niewłączenie 9. Pacjenci stosujący lub wymagający stosowania podczas badania lub nieprzestrzegający minimalnego okresu wymywania leków wymienionych poniżej:

Zakazane leki towarzyszące w okresie badania i minimalny okres wypłukiwania przed C1D1:

4 tygodnie - Każde zatwierdzone leczenie przeciwnowotworowe (w tym hormonoterapia, chemioterapia, terapia biologiczna, terapia celowana lub immunoterapia) Uwaga: Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina na cukrzycę i hormonalna terapia zastępcza). Lub Jakakolwiek eksperymentalna terapia inna niż terapie określone w niniejszym protokole

4 tygodnie - Radioterapia - Uwaga: Z wyjątkiem radioterapii paliatywnej na zmiany inne niż docelowe po omówieniu ze Sponsorem

4 tygodnie — Operacja: poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności (tj. gojenie się ran) i/lub powikłania interwencji przed rozpoczęciem terapii.

4 tygodnie - Żywe szczepionki. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

1 tydzień - Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i (lub) indukują "Torsades de Pointes"

1 tydzień - Silne i umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4/5

1. tydzień - Silne inhibitory P-glikoproteiny (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP)

   Zakazane leki towarzyszące w okresie DLT:

   chyba że jest to klinicznie wskazane w wytycznych instytucjonalnych i/lub Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) — Czynniki wzrostu ukierunkowane na linię mieloidalną

2. tygodni przed rozpoczęciem leczenia iw okresie zdefiniowanym przez DLT - Profilaktyczne stosowanie transfuzji krwinek czerwonych i płytek krwi.

Uwaga: Transfuzje terapeutyczne, jeśli są wskazane klinicznie przez wytyczne instytucji i/lub ASCO, są dozwolone, ale mogą kwalifikować się jako DLT. Transfuzje poza wyżej określonymi ramami czasowymi są dozwolone.

Niewłączenie 10. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Niewłączenie 11. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc.

Niewłączenie 12. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (np. HBsAg reaktywny) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo])

Niewłączenie 13. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.