HDM201 e Pazopanibe em Pacientes com Sarcomas de Partes Moles Avançados/Metastáticos de Tipo Selvagem P53 (AMPHISARC)

Critério de inclusão:

I1. Paciente do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade

I2. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de sarcoma de tecidos moles com status p53 selvagem (wt) documentado e status MDM2 conhecido (amplificação ou não amplificação).

Observação: o status p53 wt deve ser determinado por sequenciamento de próxima geração da sequência de codificação completa usando uma amostra de tumor coletada não mais que 36 meses antes da inclusão.

I3. Anteriormente tratado por pelo menos uma linha de tratamento quimioterápico anterior no cenário avançado/metastático.

I4. Doença progressiva documentada e presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 (Apêndice 01) com base na avaliação do tumor de rastreamento.

I5. Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

I6. Funcionamento adequado do sistema de órgãos conforme avaliado pelos seguintes requisitos mínimos (dentro de 7 dias antes da primeira administração dos medicamentos do estudo (C1D1)):

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). A transfusão não é permitida dentro de 2 semanas da avaliação de triagem.

aspartato transaminase e alanina aminotransferase ≤ 2,5x Limite superior do normal ou até 5 Limite superior do normal em caso de metástase hepática Bilirrubina ≤ 1,5 Limite superior do normal (exceto no cenário de síndrome de Gilbert isolada) Depuração da creatinina sérica ≥ 30 mL/min (calculado pelo CKD-EPI -Anexo 03) Cálcio, magnésio e potássio dentro da normalidade. Proteína de urina para relação de creatinina (UPC) <1; se UPC ≥1, a proteína da urina de 24 horas deve ser <1g (o uso de vareta de urina para avaliação da função renal não é aceitável).

I7. Função cardiovascular adequada:

QTcF (QT corrigido usando Fridericia) ≤450ms, de 3 eletrocardiogramas no ECG de triagem, dentro de 14 dias antes de C1D1 Pressão arterial sistólica em repouso <140 mmHg e diastólica < 90 mmHg, Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≥50% conforme determinado por ecocardiograma transtorácico ou Múltiplos Aquisição fechada.

I8. Resolução (ou seja, ≤ Grau 1 com exceção de alopecia todos os graus e Grau 2 para neuropatia, valores laboratoriais apresentados nos critérios de inclusão) de quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento anti-câncer anterior.

I9. Pacientes capazes de engolir medicamentos administrados por via oral e sem nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção dos medicamentos do estudo, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.

I10. Disponibilidade de amostra de tumor embebida em parafina fixada em formalina de arquivo. Esta amostra deve ser enviada ao patrocinador assim que a elegibilidade for confirmada.

I11. Somente parte de expansão - Presença de pelo menos uma lesão passível de biópsia, ou seja, pelo menos uma lesão com diâmetro ≥10 mm, visível por imagem médica e acessível a amostragem percutânea ou endoscópica repetível que permita biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável e adequado para recuperação de um mínimo de três, mas idealmente quatro, núcleos usando uma agulha de biópsia de pelo menos 16 gauge. Nota: A lesão-alvo RECIST não deve ser biopsiada.

I12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de C1D1 e devem concordar em usar formas eficazes de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo

I13. Homens sexualmente ativos e férteis devem concordar em usar medidas contraceptivas até 100 dias após o último medicamento do estudo.

I14. Consentimento informado por escrito do paciente antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo e vontade de cumprir as consultas e procedimentos do estudo.

I15. Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico

Critério de exclusão:

Não inclusão 1. Exposição prévia a inibidores de MMD2 e/ou pazopanib.

Não inclusão 2. Pacientes com doença cardiovascular significativa ativa ou não controlada ou distúrbios médicos anteriores da função cardíaca, incluindo, por exemplo, hipertensão não controlada, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III-IV de acordo com a escala da New York Heart Association), arritmia cardíaca ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses de C1D1 ou infarto do miocárdio, angina pectoris, pericardite sintomática, dentro de 12 meses de C1D1, síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo e pacientes com stents farmacológicos para fins cardiovasculares.

Não inclusão 3. Pacientes diagnosticados com doença pulmonar intersticial relacionada ao tratamento ou pneumonite.

Não inclusão 4. Pacientes com malignidade secundária, a menos que não se espere que essa malignidade interfira na avaliação dos desfechos do estudo e seja aprovada pelo patrocinador. Exemplos deste último incluem: carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado, malignidade prévia e nenhuma evidência de doença por ≥ 2 anos.

Não inclusão 5. Paciente com qualquer condição (por exemplo, anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa ou doença que resulte na incapacidade de tomar medicação oral, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter comprimidos e pode que afetem a absorção do produto experimental são excluídos.

Não inclusão 6. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

• Úlcera péptica ativa
• Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
• Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

Não inclusão 7. História de hemoptise, hemorragia cerebral ou hemorragia gastrointestinal (GI) clinicamente significativa nos últimos 6 meses.

Não inclusão 8. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção VII.1.

Não inclusão 9. Pacientes em uso, ou necessidade de uso durante o estudo, ou não respeitando o período mínimo de wash-out dos medicamentos listados abaixo:

Medicamentos concomitantes proibidos durante o período do estudo e período mínimo de wash-out antes de C1D1:

4 semanas - Qualquer tratamento anticâncer aprovado (incluindo hormonoterapia, quimioterapia, terapia biológica, terapia direcionada ou imunoterapia) Nota: O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável. Ou Qualquer terapia experimental diferente das terapias especificadas no presente protocolo

4 semanas - Radioterapia - Observação: Exceto radioterapia paliativa em lesões não-alvo após discussão com o Patrocinador

4 semanas - Cirurgia: Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa. Nota: Se um paciente foi submetido a um grande procedimento cirúrgico, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade (ou seja, cicatrização de feridas) e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

4 semanas - Vacinas vivas. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

1 semana - Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou induzir "Torsades de Pointes"

1 semana - Indutores ou inibidores fortes e moderados do CYP3A4/5

1. semana - Fortes inibidores da glicoproteína P (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)

   Medicamentos concomitantes proibidos durante o período DLT:

   a menos que clinicamente indicado pelas diretrizes institucionais e/ou da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) - Fatores de crescimento direcionados à linhagem mieloide

2. semanas antes do início do tratamento e durante o período definido pela DLT - Uso profilático de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas.

Nota: As transfusões terapêuticas, se clinicamente indicadas pelas diretrizes institucionais e/ou da ASCO, são permitidas, mas podem ser qualificadas como DLT. Transfusões fora do prazo especificado acima são permitidas.

Não inclusão 10. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

Não inclusão 11. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.

Não inclusão 12. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado)

Não inclusão 13. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.