HDM201 en pazopanib bij patiënten met P53 wildtype geavanceerde/gemetastaseerde wekedelensarcomen (AMPHISARC)

Inclusiecriteria:

ik1. Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥ 18 jaar

ik2. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van wekedelensarcoom met gedocumenteerde p53-wildtype (wt)-status en bekende MDM2-status (amplificatie of geen amplificatie).

Opmerking: de p53-gewichtsstatus moet worden bepaald door de volgende generatie sequencing van de volledige coderende sequentie met behulp van een tumormonster dat niet langer dan 36 maanden vóór opname is verzameld.

I3. Eerder behandeld door ten minste één eerdere chemotherapielijn in de geavanceerde/gemetastaseerde setting.

I4. Gedocumenteerde progressieve ziekte en aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 (bijlage 01) op basis van screening tumorbeoordeling.

I5. Prestatiestatusscore van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

I6. Adequate orgaansysteemfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende minimale vereisten (binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksgeneesmiddelen (C1D1)):

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l Hemoglobine ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l). Transfusie is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na screeningsbeoordeling.

aspartaattransaminase en alanineaminotransferase ≤ 2,5x Bovengrens van normaal of tot 5 Bovengrens van normaal in geval van levermetastase Bilirubine ≤ 1,5 Bovengrens van normaal (behalve bij geïsoleerd syndroom van Gilbert) Serumcreatinineklaring ≥ 30 ml/min (berekend met CKD-EPI -Bijlage 03) Calcium, magnesium en kalium binnen normale grenzen. Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) <1; als UPC ≥1, moet 24-uurs urine-eiwit <1g zijn (gebruik van urinepeilstok voor beoordeling van de nierfunctie is niet acceptabel).

ik7. Adequate cardiovasculaire functie:

QTcF (gecorrigeerde QT met behulp van Fridericia) ≤450 ms, van 3 elektrocardiogrammen op screening-ECG, binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1 Rustbloeddruk systolisch <140 mmHg en diastolisch < 90 mmHg, linkerventrikel-ejectiefractie ≥50% zoals bepaald met transthoracaal echocardiogram of multipel Gated acquisitie.

I8. Resolutie (d.w.z. ≤ graad 1 met uitzondering van alopecia alle graden en graad 2 voor neuropathie, laboratoriumwaarden gepresenteerd in opnamecriteria) van eventuele toxiciteiten die verband houden met eerdere antikankerbehandelingen.

ik9. Patiënten die oraal toegediende medicatie kunnen doorslikken en geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.

I10. Beschikbaarheid van gearchiveerd formaline gefixeerd paraffine ingebed tumormonster. Dit monster moet naar de sponsor worden gestuurd zodra de geschiktheid is bevestigd.

I11. Alleen expansiegedeelte - Aanwezigheid van ten minste één biopsiebare laesie, d.w.z. ten minste één laesie met een diameter ≥ 10 mm, zichtbaar door medische beeldvorming en toegankelijk voor herhaalbare percutane of endoscopische bemonstering die kernnaaldbiopsie mogelijk maakt zonder onaanvaardbaar risico en geschikt voor het terughalen van een minimum van drie, maar idealiter vier kernen met behulp van een biopsienaald van ten minste 16-gauge. Opmerking: van RECIST-doellaesies mag geen biopsie worden uitgevoerd.

I12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben vóór C1D1 en moeten ermee instemmen om effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen

I13. Seksueel actieve en vruchtbare mannen moeten instemmen met het gebruik van anticonceptiemaatregelen tot 100 dagen na de laatste studiegeneesmiddelen.

I14. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures en bereidheid om te voldoen aan studiebezoeken en -procedures.

I15. Patiënten moeten verzekerd zijn door een ziektekostenverzekering

Uitsluitingscriteria:

Niet-opneming 1. Eerdere blootstelling aan MMD2-remmers en/of pazopanib.

2. Patiënten met significante actieve of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen of eerdere medische hartfunctiestoornissen, waaronder bijvoorbeeld ongecontroleerde hypertensie, perifere vasculaire aandoeningen, congestief hartfalen (klasse III-IV volgens de schaal van de New York Heart Association), hartritmestoornissen, of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na C1D1 of myocardinfarct, angina pectoris, symptomatische pericarditis, binnen 12 maanden na C1D1, congenitaal lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom en patiënten met geneesmiddelafgevende stents voor cardiovasculaire doeleinden.

Niet-opneming 3. Patiënten bij wie behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte of pneumonitis is vastgesteld.

Niet-inclusie 4. Patiënten met secundaire maligniteit, tenzij wordt verwacht dat deze maligniteit de evaluatie van onderzoekseindpunten niet verstoort en is goedgekeurd door de sponsor. Voorbeelden van dit laatste zijn: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de baarmoederhals, gelokaliseerde prostaatkanker, eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar.

Niet-inclusie 5. Patiënt met een aandoening (bijv. klinisch significante gastro-intestinale afwijking of ziekte die resulteert in het niet kunnen innemen van orale medicatie, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of actieve maagzweer) die hun vermogen om tabletten door te slikken en vast te houden vermindert en invloed hebben op de absorptie van het onderzoeksproduct zijn uitgesloten.

Niet-opneming 6. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

• Actieve maagzweerziekte
• Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen
• Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn) of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.

Niet-inclusie 7. Voorgeschiedenis van bloedspuwing, hersenbloeding of klinisch significante gastro-intestinale (GI) bloeding in de afgelopen 6 maanden.

Niet-opneming 8. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek VII.1 vermelde hulpstoffen.

Niet-inclusie 9. Patiënten die de onderstaande medicijnen gebruiken of moeten gebruiken tijdens het onderzoek of die de minimale wash-outperiode niet respecteren:

Verboden gelijktijdige medicatie tijdens de onderzoeksperiode en minimale wash-outperiode vóór C1D1:

4 weken - Elke goedgekeurde behandeling tegen kanker (inclusief hormonotherapie, chemotherapie, biologische therapie, doelgerichte therapie of immunotherapie) Opmerking: Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel. Of Elke onderzoekstherapie anders dan de gespecificeerde therapieën in dit protocol

4 weken - Radiotherapie - Let op: Behalve palliatieve radiotherapie op non-target laesies na overleg met de sponsor

4 weken - Chirurgie: grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel. Opmerking: Als een patiënt een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan, moet hij/zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit (d.w.z. wondgenezing) en/of complicaties van de ingreep voorafgaand aan het starten van de therapie.

4 weken - Levende vaccins. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

1 week - Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of torsades de pointes induceren

1 week - Sterke en matige inductoren of remmers van CYP3A4/5

1. week - Sterke remmers van P-glycoproteïne (P-gp) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)

   Verboden gelijktijdige medicatie tijdens de DLT-periode:

   tenzij klinisch geïndiceerd door institutionele en/of richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Groeifactoren gericht op de myeloïde afstamming

2. weken voor aanvang van de behandeling en tijdens de DLT-gedefinieerde periode - Profylactisch gebruik van rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies.

Opmerking: Therapeutische transfusies indien klinisch geïndiceerd door institutionele en/of ASCO-richtlijnen zijn toegestaan, maar kunnen in aanmerking komen als DLT. Transfusies buiten het bovengenoemde tijdsbestek zijn toegestaan.

Niet-inclusie 10. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

Niet-inclusie 11. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, tekenen van interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.

Niet-opneming 12. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) of actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd)

Niet-inclusie 13. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.