HDM201 y pazopanib en pacientes con sarcomas de tejido blando avanzados/metastásicos de tipo salvaje P53 (AMPHISARC)
Un estudio multicéntrico de fase I/II que evalúa el impacto clínico de HDM201 + pazopanib en pacientes con sarcomas de tejido blando metastásico/avanzado de tipo salvaje P53 (AMPHISARC)
Este ensayo es un estudio de fase I/II de dos pasos que comprende:
Parte 1: Una parte de escalada de dosis con el objetivo de evaluar la seguridad de la combinación propuesta (N= hasta 30 pacientes). En la parte de escalada de dosis, los pacientes elegibles serán tratados con una dosis fija de pazopanib y dosis crecientes de HDM201.
Parte 2: Una parte de extensión para recopilar datos preliminares sobre la actividad clínica de la combinación propuesta según el 6M-PFR.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo es un estudio de fase I/II de dos pasos que comprende:
Parte 1: Una parte de escalada de dosis con el objetivo de evaluar la seguridad de la combinación propuesta (N= hasta 30 pacientes). El aumento de la dosis se llevará a cabo de acuerdo con un esquema bayesiano adaptativo y secuencial utilizando el método de reevaluación continua (CRM) del tiempo hasta el evento para guiar el aumento de la dosis y estimar la dosis máxima tolerada.
En la parte de escalada de dosis, los pacientes elegibles serán tratados con una dosis fija de pazopanib (800 mg/d) y dosis crecientes de HDM201: 60 mg (dosis inicial); 80 miligramos; 100 miligramos; 120 miligramos Por razones de seguridad, se incluye un nivel de dosis de 40 mg en caso de que se descubra que el primer nivel de dosis es tóxico. Además, la reducción de la dosis de pazopanib a 600 mg/d podría ser apropiada luego de la modificación del protocolo.
Para garantizar la seguridad adecuada del paciente durante la parte de aumento de la dosis, habrá un retraso de 3 días entre el primer paciente y los subsiguientes inscritos en cada cohorte de DL para maximizar la seguridad de los pacientes inscritos.
No se permite aumentar la dosis intrapaciente.
Parte 2: una parte de extensión para recopilar datos preliminares sobre la actividad clínica de la combinación propuesta de acuerdo con la tasa libre de progresión de 6 meses (6M-PFR).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bordeaux, Francia, 33800
- Institut Bergonie
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Lyon, Francia, 69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille, Francia, 13273
- Institut Paoli-Calmettes
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Toulouse, Francia, 31059
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, Francia, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
I1. Paciente masculino o femenino ≥ 18 años de edad
I2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de sarcoma de tejidos blandos con estado documentado de p53 de tipo salvaje (wt) y estado conocido de MDM2 (amplificación o sin amplificación).
Nota: el estado de p53 wt debe determinarse mediante la secuenciación de próxima generación de la secuencia de codificación completa utilizando una muestra de tumor recolectada no más de 36 meses antes de la inclusión.
I3. Previamente tratado por al menos una línea de tratamiento de quimioterapia anterior en el entorno avanzado/metastásico.
I4. Enfermedad progresiva documentada y presencia de al menos una lesión medible de acuerdo con RECIST 1.1 (Apéndice 01) según la evaluación del tumor de detección.
I5. Puntuación del estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
I6. Función adecuada del sistema de órganos según lo evaluado por los siguientes requisitos mínimos (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de los medicamentos del estudio (C1D1)):
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). No se permite la transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la evaluación de detección.
aspartato transaminasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5x Límite superior de la normalidad o hasta 5 Límite superior de la normalidad en caso de metástasis hepática Bilirrubina ≤ 1,5 Límite superior de la normalidad (excepto en el caso del síndrome de Gilbert aislado) Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 30 ml/min (calculado por CKD-EPI -Apéndice 03) Calcio, magnesio y potasio dentro de los límites normales. Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) <1; si UPC ≥1, la proteína en orina de 24 horas debe ser <1 g (no es aceptable el uso de una tira reactiva de orina para evaluar la función renal).
I7. Función cardiovascular adecuada:
QTcF (QT corregido usando Fridericia) ≤450ms, a partir de 3 electrocardiogramas en ECG de detección, dentro de los 14 días previos a C1D1 Presión arterial en reposo sistólica <140 mmHg y diastólica< 90 mmHg, Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50 % determinada por ecocardiograma transtorácico o Múltiple Adquisición cerrada.
I8. Resolución (es decir, ≤ Grado 1 con la excepción de alopecia todos los grados y Grado 2 para neuropatía, valores de laboratorio presentados en los criterios de inclusión) de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento anticancerígeno previo.
I9. Pacientes capaces de tragar la medicación administrada por vía oral y que no presenten anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción de los fármacos del estudio, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
I 10. Disponibilidad de muestra de tumor incrustada en parafina fijada en formalina de archivo. Esta muestra debe enviarse al patrocinador una vez que se confirme la elegibilidad.
I11. Solo parte de expansión: presencia de al menos una lesión biopsiable, es decir, al menos una lesión con un diámetro ≥10 mm, visible por imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo o endoscópico repetible que permita la biopsia con aguja gruesa sin riesgo inaceptable y adecuada para la recuperación de un mínimo de tres, pero idealmente cuatro, núcleos utilizando una aguja de biopsia de al menos calibre 16. Nota: Las lesiones diana RECIST no se deben biopsiar.
I12. Las mujeres pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de C1D1 y deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
I13. Los hombres sexualmente activos y fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas hasta 100 días después de los últimos medicamentos del estudio.
I14. Consentimiento informado por escrito del paciente antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio y voluntad de cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio.
I15. Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.
Criterio de exclusión:
No inclusión 1. Exposición previa a inhibidores de MMD2 y/o pazopanib.
No inclusión 2. Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa activa o no controlada o trastornos médicos previos de la función cardíaca que incluyen, por ejemplo, hipertensión no controlada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III-IV según la escala de la Asociación del Corazón de Nueva York), arritmia cardíaca o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses de C1D1 o infarto de miocardio, angina de pecho, pericarditis sintomática, dentro de los 12 meses de C1D1, síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo y pacientes con stents liberadores de fármacos con fines cardiovasculares.
No inclusión 3. Pacientes diagnosticados de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento.
No inclusión 4. Pacientes con malignidad secundaria a menos que no se espere que esta malignidad interfiera con la evaluación de los criterios de valoración del estudio y esté aprobada por el patrocinador. Ejemplos de estos últimos incluyen: carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado, malignidad previa y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años.
No inclusión 5. Paciente con cualquier condición (p. ej., anomalía gastrointestinal clínicamente significativa o enfermedad que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar y retener tabletas y puede que afecten la absorción del producto en investigación están excluidos.
No inclusión 6. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras:
- Enfermedad de úlcera péptica activa
- Lesión(es) metastásica(s) intraluminal(es) conocida(s) con riesgo de sangrado
- Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
- Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
No inclusión 7. Antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal (GI) clínicamente significativa en los últimos 6 meses.
No inclusión 8. Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en el apartado VII.1.
No inclusión 9. Pacientes que usan, o requieren usar durante el estudio, o que no respetan el período mínimo de lavado de los medicamentos que se enumeran a continuación:
Medicamentos concomitantes prohibidos durante el período de estudio y período mínimo de lavado antes de C1D1:
4 semanas: cualquier tratamiento contra el cáncer aprobado (incluida la hormonoterapia, la quimioterapia, la terapia biológica, la terapia dirigida o la inmunoterapia) Nota: es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. O Cualquier terapia en investigación distinta de las terapias especificadas en el presente protocolo
4 semanas - Radioterapia - Nota: Excepto radioterapia paliativa en lesiones no diana previa consulta con el Patrocinador
4 semanas - Cirugía: Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante. Nota: Si un paciente se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad (es decir, cicatrización de heridas) y/o complicaciones de la intervención previa al inicio de la terapia.
4 semanas - Vacunas vivas. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
1 semana - Medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT y/o inducir "Torsades de Pointes"
1 semana - Inductores o inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4/5
semana - Inhibidores potentes de la glicoproteína P (P-gp) o proteína resistente al cáncer de mama (BCRP)
Medicamentos concomitantes prohibidos durante el período DLT:
a menos que esté clínicamente indicado por las pautas institucionales y/o de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) - Factores de crecimiento dirigidos al linaje mieloide
- semanas antes del inicio del tratamiento y durante el período definido por DLT - Uso profiláctico de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas.
Nota: Las transfusiones terapéuticas, si están clínicamente indicadas por las pautas institucionales y/o de la ASCO, están permitidas, pero pueden calificar como DLT. Se permiten las transfusiones fuera del plazo especificado anteriormente.
No inclusión 10. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
No inclusión 11. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
No inclusión 12. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos del VIH 1/2) o hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo])
No inclusión 13. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: parte de extensión: sarcomas de tejidos blandos con amplificación de MDM2
El objetivo de cada cohorte de extensión es proporcionar evidencia preliminar de la actividad antitumoral mientras se refinan los datos de toxicidad y obtener información sobre la actividad progresiva de la enfermedad y los análisis biológicos exploratorios.
Se inscribirá un máximo de 14 pacientes en esta cohorte "Sarcomas de tejidos blandos con amplificación de MDM2".
Ambos fármacos del estudio (pazopanib y HDM201) se administrarán siempre que el paciente experimente un beneficio clínico en opinión del investigador o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad según lo determine el investigador después de una evaluación integrada de los datos radiográficos y clínicos. situación o retirada del consentimiento.
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Parte 1: Una parte de escalada de dosis con el objetivo de evaluar la seguridad de la combinación propuesta. Los pacientes elegibles serán tratados con una dosis fija de pazopanib (800 mg/d, de forma continua) y dosis crecientes de HDM201. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento. Parte 2: una parte de extensión con una dosis fija de pazopanib (800 mg/día, de forma continua) y la dosis recomendada de fase 2 de HDM201 determinada durante la parte de escalada de dosis. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento.
Otros nombres:
Parte 1: Una parte de escalada de dosis con el objetivo de evaluar la seguridad de la combinación propuesta. Los pacientes elegibles serán tratados con una dosis fija de pazopanib (800 mg/d, de forma continua) y dosis crecientes de HDM201. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento. Parte 2: una parte de extensión con una dosis fija de pazopanib (800 mg/día, de forma continua) y la dosis recomendada de fase 2 de HDM201 determinada durante la parte de escalada de dosis. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento.
Otros nombres:
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Experimental: parte de extensión: sarcomas de tejidos blandos sin amplificación de MDM2
Se inscribirá un máximo de 14 pacientes en esta cohorte "Sarcomas de tejidos blandos sin amplificación de MDM2".
Ambos fármacos del estudio (pazopanib y HDM201) se administrarán siempre que el paciente experimente un beneficio clínico en opinión del investigador o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad según lo determine el investigador después de una evaluación integrada de los datos radiográficos y clínicos. situación o retirada del consentimiento.
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Parte 1: Una parte de escalada de dosis con el objetivo de evaluar la seguridad de la combinación propuesta. Los pacientes elegibles serán tratados con una dosis fija de pazopanib (800 mg/d, de forma continua) y dosis crecientes de HDM201. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento. Parte 2: una parte de extensión con una dosis fija de pazopanib (800 mg/día, de forma continua) y la dosis recomendada de fase 2 de HDM201 determinada durante la parte de escalada de dosis. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento.
Otros nombres:
Parte 1: Una parte de escalada de dosis con el objetivo de evaluar la seguridad de la combinación propuesta. Los pacientes elegibles serán tratados con una dosis fija de pazopanib (800 mg/d, de forma continua) y dosis crecientes de HDM201. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento. Parte 2: una parte de extensión con una dosis fija de pazopanib (800 mg/día, de forma continua) y la dosis recomendada de fase 2 de HDM201 determinada durante la parte de escalada de dosis. Ambos fármacos del estudio se administrarán mientras el paciente experimente un beneficio clínico a juicio del investigador o hasta una toxicidad inaceptable o un deterioro sintomático atribuido a la progresión de la enfermedad o la retirada del consentimiento.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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para la parte de escalada de dosis: la dosis máxima tolerada (DMT) de HDM201 administrada en combinación con una dosis fija de pazopanib.
Periodo de tiempo: Al final del ciclo 2 (cada ciclo es de 21 días)
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La dosis inicial de HDM201 es de 60 mg una vez cada 3 semanas. El aumento de dosis se realizará según un esquema bayesiano secuencial y adaptativo, utilizando el método de TITE-CRM para determinar la MTD de HDM201 en combinación con pazopanib. La MTD se define como la dosis asociada con una probabilidad de toxicidades limitantes de dosis (DLT) más cercana al 25 %. La estimación de MTD se basará en la estimación de la probabilidad de una DLT. Las DLT se definen como cualquiera de los siguientes eventos adversos (EA) calificados mediante NCI-CTCAE que ocurren durante el período de DLT (2 primeros ciclos) y evaluados como relacionados con al menos uno de los medicamentos del estudio: Grado (G) ≥ 4 neutropenia, G ≥ 3 neutropenia febril, G ≥ 4 trombocitopenia o G3 si se asocia con sangrado y requiere transfusión de plaquetas. EA no de laboratorio de G ≥3 durante más de 7 días. Cualquier valor de laboratorio G3 o G4 si: Se requiere intervención médica para tratar a los sujetos, o la anomalía conduce a la hospitalización. |
Al final del ciclo 2 (cada ciclo es de 21 días)
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Parte de ampliación: datos preliminares sobre la eficacia de la combinación en 2 cohortes paralelas e independientes de sarcomas de tejido blando según el estado murino de doble minuto 2 (MDM2): amplificado y no amplificado.
Periodo de tiempo: 24W
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tasa libre de progresión a las 24 semanas (24W-PFR)
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24W
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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- ET20-297
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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