Tutkimus OCU400:n turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi retinitis Pigmentosassa ja Leberin synnynnäisessä amauroosissa (OCU400)

Tämä on monikeskus, avoin, annosaluetutkimus, jossa on kolme alaryhmää, joissa on kolme peräkkäistä kohorttia.

Valitaan yhteensä 18 RP-kohdetta, joissa on vähintään 6 kohdetta kustakin seuraavista alaryhmistä:

Bialleeliset autosomaaliset resessiiviset NR2E3-mutaatiot

Autosomaalinen dominantti NR2E3-mutaatio

Autosomaaliset hallitsevat RHO-mutaatiot

Tutkimuksen I vaiheen osassa käytetään 3+3-mallia peräkkäisille annosta nostettaville kohorteille, ja suunnitelman seuraamiseen käytetään kolmea suunniteltua annostustasoa 9–18 koehenkilölle. Noudatetaan seuraavaa algoritmia:

Kohortti 1 Pieni annos: 3+3 koehenkilöä saavat subretinaalisen OCU400-annoksen injektion (1,66 x 1010 vg/ml. Sentinellikohde saa subretinaalista injektiota jopa 200 µl (3,33 x 109 vg/silmä) pienenä annoksena. Ensimmäisen koehenkilön turvallisuustuloksen perusteella annostilavuutta nostetaan edelleen 300 µl:aan (5,0 x 109 vg/silmä) seuraavilla koehenkilöillä.

Yksi kolmesta tuloksesta tulee ensimmäiseltä kolmelta koehenkilöltä:

Jos DSMB:n mukaan yhdelläkään ensimmäisestä kolmesta pienellä annoksella (1,66 x 1010 vg/ml) olevasta potilaasta ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta, annosta nostetaan seuraavalle kohortille.

Jos DSMB määrittää annosta rajoittavan toksisuuden olevan kahdella tai useammalla ensimmäisestä kolmesta pienellä annoksella (1,66 x 1010 vg/ml) annetusta potilaasta, annosta pienennetään seuraavaa kohorttia varten.

Jos DSMB määrittää täsmälleen yhdellä ensimmäisistä kolmesta pienellä annoksella (1,66 x 1010 vg/ml) saaneesta potilaasta annosta rajoittavaa toksisuutta, 3 lisäpotilasta otetaan mukaan pieniannoksisella pitoisuudella (1,66 x 1010 vg/ml). ) jopa 300 ul:n annostilavuudella.

Jos DSMB:n mukaan yhdelläkään kolmesta lisäpotilaasta ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta, annosta korotetaan seuraavalle kohortille.

Jos DSMB toteaa, että yhdellä tai useammalla kolmesta lisäpotilaasta on annosta rajoittavaa toksisuutta, annosta pienennetään seuraavaa kohorttia varten.

Kohortti 2 keskimääräinen annos: 3+3 koehenkilöä saavat verkkokalvon alle 300 µl OCU400 keskiannoksen pitoisuuden (3,33 x 1010 vg/ml) noudattaen samaa algoritmia kuin kohortti 1.

Kohortti 3, suuri annos: 3+3 koehenkilöä, joille annetaan subretinaalinen injektio jopa 300 µl OCU400:n suuren annoksen pitoisuudella (1,66 x 1011 vg/ml) saman algoritmin mukaisesti kuin kohortti 1.

Näin ollen tässä mallissa on 9 koehenkilöä, jos annosta rajoittavia toksisuuksia ei ole, ja enintään 18 sillä ehdolla, että täsmälleen yhdellä ensimmäisestä kolmesta jokaisesta kohortista määritetään olevan annosta rajoittavaa toksisuutta.

Tutkimuksen vaiheen 1 osan jälkeen, jos alle 18 koehenkilöä käytettiin seuraamaan 3+3-suunnitelmaa eikä annosrajoitettua toksisuutta esiintynyt, loput enintään 9 koehenkilöä rekisteröidään viimeiselle turvalliselle annostustasolle lisänäytteen saamiseksi. tutkimuksen vaiheen 2 osan tehokkuuden tutkimiseksi.

Kolme muuta LCA-potilasta, joilla on CEP290-mutaatio, otetaan mukaan tutkimuksen 2. vaiheeseen rinnakkain yhdeksän potilaan kanssa, joilla on NR2E3- ja RHO-mutaatioiden aiheuttama RP. Vaiheen 2 osassa potilaat saavat subretinaalisen injektion, joka on enintään 300 µl OCU400 viimeisellä turvallisella annostasolla, joka määritetään tutkimuksen vaiheen 1 osassa.

Yksittäisen aineen opiskelu koostuu seuraavista jaksoista:

Seulontajakso jopa 3 kuukautta (90 päivää)

Jopa 14 päivän perusjakso

1 vuoden hoidon tarkkailujakso, jonka aikana tutkimuslääkettä annetaan kerran hoidettuun silmään päivänä 0

Arvioinnit ja mittaukset suoritetaan menettelyaikataulun mukaisesti

Hoidon tarkkailujakson 12 kuukauden annoksen jälkeisen käynnin jälkeen tutkimuksen lopussa koehenkilöitä rohkaistaan ​​ilmoittautumaan jatkotutkimukseen (OCU400-102) kontralateraaliseen silmään annetun OCU400:n turvallisuuden arvioimiseksi. Ne, jotka eivät ilmoittautuneet OCU400-102:een, osallistuvat pitkäaikaiseen turvallisuuden seurantaan (LTSFU) jatkotutkimukseen (OCU400-103) vielä neljäksi vuodeksi.

Näytteen koon perustelu:

Kokeeseen otetaan enintään 21 potilasta (18 RP ja 3 LCA) sekä vaiheen 1 että vaiheen 2 osiin. Otoskoko arvioitiin vähimmäismäärän perusteella, joka tarvitaan alustavan kliinisen arvioinnin saamiseksi OCU400:n turvallisuusprofiilista. LCA-potilaiden rajallinen määrä johtuu LCA10-potilaiden harvinaisuudesta.