L'étude visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'OCU400 pour la rétinite pigmentaire et l'amaurose congénitale de Leber (OCU400)

Il s'agit d'une étude multicentrique, en ouvert, à dose variable dans trois sous-groupes de sujets avec trois cohortes consécutives.

Un total de 18 sujets RP avec au moins 6 sujets de chacun des sous-groupes suivants seront sélectionnés :

Mutations bialléliques autosomiques récessives NR2E3

Mutation NR2E3 autosomique dominante

Mutations RHO autosomiques dominantes

Pour la phase I de l'étude, la conception 3 + 3 pour les cohortes à dose croissante séquentielle sera utilisée avec 3 niveaux de dosage programmés entre 9 et 18 sujets seront utilisés pour suivre la conception. L'algorithme suivant sera suivi :

Cohorte 1 à faible dose : 3+3 sujets recevront une injection sous-rétinienne d'OCU400 à faible concentration (1,66 x 1 010 vg/mL. Le sujet sentinelle recevra une injection sous-rétinienne allant jusqu'à 200 µL (3,33 x 109 vg/œil) à faible dose. Sur la base des résultats d'innocuité chez le premier sujet, le volume de la dose sera encore augmenté jusqu'à 300 µL (5,0 x 109 vg/œil) chez les sujets suivants.

1 des 3 résultats se produira à partir des 3 premiers sujets :

Si aucun des 3 premiers sujets recevant une faible concentration de dose (1,66 x 1010 vg/mL) n'est déterminé par le DSMB comme ayant une toxicité limitant la dose, alors la dose sera augmentée pour la cohorte suivante.

Si 2 ou plus des 3 premiers sujets recevant une faible concentration de dose (1,66 x 1010 vg/mL) sont déterminés par le DSMB comme ayant une toxicité limitant la dose, alors la dose sera diminuée pour la cohorte suivante.

Si exactement 1 des 3 premiers sujets à faible concentration de dose (1,66 x 1010 vg/mL) est déterminé par le DSMB comme ayant une toxicité limitant la dose, alors 3 patients supplémentaires seront inscrits à faible concentration de dose (1,66 x 1010 vg/mL ) à un volume de dose allant jusqu'à 300 ul.

Si aucun des 3 patients supplémentaires n'est déterminé par le DSMB comme présentant une toxicité limitant la dose, la dose sera augmentée pour la cohorte suivante.

Si 1 ou plusieurs des 3 patients supplémentaires sont déterminés par le DSMB comme ayant une toxicité limitant la dose, la dose sera alors réduite pour la prochaine cohorte.

Cohorte 2 dose moyenne : 3+3 sujets recevront une injection sous-rétinienne jusqu'à 300 μl de concentration moyenne d'OCU400 (3,33 x 1010 vg/mL) suivant le même algorithme que la cohorte 1.

Cohorte 3 à dose élevée : 3+3 sujets qui recevront une injection sous-rétinienne jusqu'à 300 μl d'OCU400 à haute dose (1,66 x 1 011 vg/mL) selon le même algorithme que la cohorte 1.

Ainsi, dans cette conception, il y aura 9 sujets inscrits s'il n'y a pas de toxicité limitant la dose et jusqu'à 18 à condition qu'exactement 1 des 3 premiers de chaque cohorte soit déterminé comme ayant une toxicité limitant la dose.

Après la phase 1 de l'étude, si moins de 18 sujets ont été utilisés pour suivre la conception 3 + 3 et qu'aucune toxicité à dose limitée ne s'est produite, alors le maximum restant de 9 sujets sera inscrit au dernier niveau de dosage sûr pour fournir un échantillon supplémentaire pour explorer l'efficacité de la phase 2 de l'étude.

Trois patients LCA supplémentaires porteurs de la mutation CEP290 seront recrutés dans la phase 2 de l'étude en parallèle avec 9 patients atteints de RP due aux mutations NR2E3 et RHO. Pour la phase 2, les patients recevront une injection sous-rétinienne allant jusqu'à 300 μl d'OCU400 au dernier niveau de dose sûr déterminé à partir de la phase 1 de l'étude.

L'étude pour un sujet individuel comprendra les périodes suivantes:

Une période de sélection allant jusqu'à 3 mois (90 jours)

Une période de base allant jusqu'à 14 jours

Une période d'observation du traitement de 1 an au cours de laquelle le médicament à l'étude sera administré une fois à l'œil traité le jour 0

Les évaluations et les mesures seront effectuées conformément au calendrier des procédures

Après la visite post-dose de 12 mois dans la période d'observation du traitement, à la fin de l'étude, les sujets seront encouragés à s'inscrire à une étude d'extension (OCU400-102) pour évaluer l'innocuité de l'OCU400 administré dans l'œil controlatéral. Ceux qui ne s'inscrivent pas à l'OCU400-102 seront inscrits à une étude d'extension de suivi de l'innocuité à long terme (LTSFU) (OCU400-103) pendant 4 ans supplémentaires.

Justification de la taille de l'échantillon :

L'essai recrutera jusqu'à 21 patients (18 RP et 3 LCA) dans les phases 1 et 2. La taille de l'échantillon a été estimée sur la base d'un nombre minimum nécessaire pour obtenir une évaluation clinique préliminaire concernant le profil d'innocuité d'OCU400. Le nombre limité de patients LCA est rendu nécessaire par la rareté des patients atteints de LCA10.