Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności OCU400 w przypadku barwnikowego zapalenia siatkówki i wrodzonej ślepoty Lebera (OCU400)

Jest to wieloośrodkowe, otwarte badanie z zakresem dawek w trzech podgrupach pacjentów z trzema kolejnymi kohortami.

W sumie wybranych zostanie 18 przedmiotów RP, po co najmniej 6 przedmiotów z każdej z następujących podgrup:

Bialleliczne autosomalne recesywne mutacje NR2E3

Autosomalna dominująca mutacja NR2E3

Autosomalne dominujące mutacje RHO

W fazie I części badania zastosowany zostanie schemat 3+3 dla kohort z sekwencyjną rosnącą dawką, z zaplanowanymi 3 poziomami dawkowania od 9 do 18 pacjentów, zgodnie z projektem. Przestrzegany będzie następujący algorytm:

Kohorta 1 Niska dawka: 3+3 pacjentów otrzyma wstrzyknięcie podsiatkówkowe małej dawki OCU400 (1,66 x 1010 vg/ml. Pacjent wartownik otrzyma wstrzyknięcie podsiatkówkowe do 200 µl (3,33 x 109 vg/oko) w małej dawce. W oparciu o wynik bezpieczeństwa u pierwszego pacjenta, u kolejnych pacjentów objętość dawki zostanie zwiększona do 300 µl (5,0 x 109 vg/oko).

1 z 3 wyników pojawi się z pierwszych 3 przedmiotów:

Jeśli DSMB nie stwierdzi u żadnego z pierwszych 3 pacjentów otrzymujących niskie stężenie dawki (1,66 x 1010 vg/ml) toksyczności ograniczającej dawkę, wówczas dawka zostanie zwiększona dla następnej kohorty.

Jeśli 2 lub więcej z pierwszych 3 pacjentów otrzymujących niskie stężenie dawki (1,66 x 1010 vg/mL) zostanie stwierdzone przez DSMB jako wykazujące toksyczność ograniczającą dawkę, wówczas dawka zostanie zmniejszona dla następnej kohorty.

Jeżeli dokładnie 1 z pierwszych 3 pacjentów otrzymujących małe stężenie dawki (1,66 x 1010 vg/mL) zostanie określone przez DSMB jako wykazujące toksyczność ograniczającą dawkę, wówczas 3 dodatkowych pacjentów zostanie włączonych do małej dawki (1,66 x 1010 vg/ml) ) przy objętości dawki do 300 ul.

Jeśli DSMB nie stwierdzi u żadnego z 3 dodatkowych pacjentów toksyczności ograniczającej dawkę, wówczas dawka zostanie zwiększona dla następnej kohorty.

Jeśli 1 lub więcej z 3 dodatkowych pacjentów zostanie stwierdzonych przez DSMB jako wykazujących toksyczność ograniczającą dawkę, wówczas dawka zostanie zmniejszona dla następnej kohorty.

Średnia dawka kohorty 2: 3+3 pacjentów otrzyma wstrzyknięcie podsiatkówkowe do 300 μl średniej dawki OCU400 (3,33 x 1010 vg/mL) zgodnie z tym samym algorytmem, co w kohorcie 1.

Kohorta 3 Wysoka dawka: 3+3 pacjentów, którzy otrzymają wstrzyknięcie podsiatkówkowe do 300 μl wysokiej dawki OCU400 (1,66 x 1011 vg/mL) zgodnie z tym samym algorytmem co Kohorta 1.

Tak więc, zgodnie z tym planem, będzie 9 pacjentów włączonych do badania, jeśli nie wystąpią toksyczności ograniczające dawkę i do 18 pod warunkiem, że dokładnie 1 z pierwszych 3 z każdej kohorty zostanie określony jako wykazujący toksyczność ograniczającą dawkę.

Po części fazy 1 badania, jeśli mniej niż 18 uczestników zastosowano zgodnie z projektem 3+3 i nie wystąpiła toksyczność ograniczona dawką, wówczas pozostałych maksymalnie 9 pacjentów zostanie włączonych do ostatniego bezpiecznego poziomu dawkowania w celu dostarczenia dodatkowej próbki w celu zbadania skuteczności części fazy 2 badania.

Trzech dodatkowych pacjentów z LCA z mutacją CEP290 zostanie włączonych do fazy 2 badania równolegle z 9 pacjentami z RP z powodu mutacji NR2E3 i RHO. W przypadku fazy 2 pacjenci otrzymają wstrzyknięcie podsiatkówkowe do 300 μl OCU400 w ostatniej bezpiecznej dawce określonej na podstawie fazy 1 badania.

Nauka dla danego przedmiotu będzie się składać z następujących okresów:

Okres weryfikacji do 3 miesięcy (90 dni)

Okres bazowy do 14 dni

Okres obserwacji leczenia wynoszący 1 rok, podczas którego badany lek zostanie podany jednorazowo do leczonego oka w dniu 0

Oceny i pomiary będą wykonywane zgodnie z Harmonogramem Procedur

Po 12-miesięcznej wizycie po podaniu dawki w okresie obserwacji leczenia, na koniec badania, uczestnicy będą zachęcani do udziału w rozszerzonym badaniu (OCU400-102) w celu oceny bezpieczeństwa OCU400 podawanego do drugiego oka. Osoby, które nie zapiszą się do OCU400-102, zostaną włączone do badania przedłużającego długoterminową obserwację bezpieczeństwa (LTSFU) (OCU400-103) na dodatkowe 4 lata.

Uzasadnienie wielkości próbki:

Do badania zostanie włączonych do 21 pacjentów (18 RP i 3 LCA) zarówno w fazie 1, jak i fazie 2. Wielkość próby oszacowano na podstawie minimalnej liczby niezbędnej do uzyskania wstępnej oceny klinicznej profilu bezpieczeństwa OCU400. Ograniczona liczba pacjentów z LCA jest konieczna ze względu na rzadkość pacjentów z LCA10.