De studie om de veiligheid en werkzaamheid van OCU400 voor Retinitis Pigmentosa en Leber Congenital Amaurosis te beoordelen (OCU400)

Dit is een multicenter, open-label, dosis variërend onderzoek in drie subgroepen van proefpersonen met drie opeenvolgende cohorten.

Er worden in totaal 18 RP-vakken geselecteerd met ten minste 6 vakken uit elk van de volgende subgroepen:

Biallelische autosomaal recessieve NR2E3-mutaties

Autosomaal dominante NR2E3-mutatie

Autosomaal dominante RHO-mutaties

Voor het fase I-gedeelte van de studie zal het 3+3-ontwerp voor sequentiële dosis escalerende cohorten worden gebruikt met geplande 3 doseringsniveaus tussen 9 en 18 proefpersonen om het ontwerp te volgen. Het volgende algoritme wordt gevolgd:

Cohort 1 lage dosis: 3+3 proefpersonen krijgen subretinale injectie van OCU400 lage dosisconcentratie (1,66 x 1010 vg/ml. De verklikkerpatiënt krijgt een subretinale injectie van maximaal 200 µl (3,33 x 109 vg/oog) in een lage dosis. Op basis van het veiligheidsresultaat bij de eerste proefpersoon zal het dosisvolume verder worden verhoogd tot 300 µl (5,0 x 109 vg/oog) bij de volgende proefpersonen.

1 van de 3 resultaten zal optreden bij de eerste 3 onderwerpen:

Als bij geen van de eerste 3 proefpersonen met een lage dosisconcentratie (1,66 x 1010 vg/ml) door de DSMB wordt vastgesteld dat ze dosisbeperkende toxiciteit hebben, wordt de dosis verhoogd voor het volgende cohort.

Als bij 2 of meer van de eerste 3 proefpersonen met een lage dosisconcentratie (1,66 x 1010 vg/ml) door de DSMB wordt vastgesteld dat ze dosisbeperkende toxiciteit hebben, wordt de dosis voor het volgende cohort gedeëscaleerd.

Als precies 1 van de eerste 3 proefpersonen met een lage dosisconcentratie (1,66 x 1010 vg/ml) door de DSMB wordt bepaald als dosisbeperkende toxiciteit, dan worden 3 extra patiënten ingeschreven met een lage dosisconcentratie (1,66 x 1010 vg/ml ) bij een dosisvolume tot 300 uL.

Als bij geen van de 3 extra patiënten door de DSMB wordt vastgesteld dat ze dosisbeperkende toxiciteit hebben, wordt de dosis verhoogd voor het volgende cohort.

Als door de DSMB wordt vastgesteld dat 1 of meer van de 3 extra patiënten dosisbeperkende toxiciteit hebben, wordt de dosis voor het volgende cohort gedeëscaleerd.

Cohort 2 gemiddelde dosis: 3+3 proefpersonen krijgen subretinale injectie van maximaal 300 μl OCU400 gemiddelde dosisconcentratie (3,33 x 1010 vg/ml) volgens hetzelfde algoritme als Cohort 1.

Cohort 3 hoge dosis: 3+3 proefpersonen die een subretinale injectie van maximaal 300 μl OCU400 hoge dosisconcentratie (1,66 x 1011 vg/ml) zullen krijgen volgens hetzelfde algoritme als cohort 1.

Onder dit ontwerp zullen er dus 9 proefpersonen ingeschreven proefpersonen zijn als er geen dosisbeperkende toxiciteit is en maximaal 18 onder de voorwaarde dat precies 1 van de eerste 3 van elk cohort wordt bepaald als een dosisbeperkende toxiciteit.

Als na het fase 1-gedeelte van het onderzoek minder dan 18 proefpersonen werden gebruikt om het 3+3-ontwerp te volgen en er geen dosisbeperkte toxiciteit optrad, dan zullen de resterende maximaal 9 proefpersonen worden opgenomen in het laatste veilige doseringsniveau om extra monster te leveren voor het onderzoeken van de werkzaamheid van het fase 2-gedeelte van de studie.

Drie extra LCA-patiënten met CEP290-mutatie zullen worden opgenomen in het fase 2-gedeelte van het onderzoek, parallel met 9 patiënten met RP als gevolg van NR2E3- en RHO-mutaties. Voor het fase 2-gedeelte krijgen patiënten een subretinale injectie van maximaal 300 μl OCU400 op het laatste veilige dosisniveau dat is bepaald op basis van het fase 1-gedeelte van het onderzoek.

De studie voor een individueel vak bestaat uit de volgende periodes:

Een screeningsperiode van maximaal 3 maanden (90 dagen)

Een basislijnperiode van maximaal 14 dagen

Een behandelingsobservatieperiode van 1 jaar waarin het onderzoeksgeneesmiddel eenmaal aan het behandelde oog wordt toegediend op dag 0

De beoordelingen en metingen worden uitgevoerd volgens het Programma van Werkwijze

Na het bezoek van 12 maanden na de dosis in de behandelingsobservatieperiode, aan het einde van het onderzoek, zullen de proefpersonen worden aangemoedigd om deel te nemen aan een verlengingsonderzoek (OCU400-102) om de veiligheid te beoordelen van OCU400 toegediend in het contralaterale oog. Degenen die zich niet inschrijven voor OCU400-102, zullen voor nog eens 4 jaar worden ingeschreven in een Long-Term Safety Follow-up (LTSFU) uitbreidingsonderzoek (OCU400-103).

Steekproefgrootte Rechtvaardiging:

De proef zal tot 21 patiënten (18 RP en 3 LCA) inschrijven in zowel fase 1- als fase 2-componenten. De steekproefomvang werd geschat op basis van een minimaal aantal dat nodig is om een ​​voorlopige klinische beoordeling te verkrijgen met betrekking tot het veiligheidsprofiel van de OCU400. Het beperkte aantal LCA-patiënten is noodzakelijk vanwege de zeldzaamheid van patiënten met LCA10.