Die Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von OCU400 bei Retinitis Pigmentosa und kongenitaler Leber-Amaurose (OCU400)

Dies ist eine multizentrische, offene Dosisfindungsstudie in drei Untergruppen von Probanden mit drei aufeinanderfolgenden Kohorten.

Insgesamt werden 18 RP-Fächer mit mindestens 6 Fächern aus jeder der folgenden Untergruppen ausgewählt:

Biallelische autosomal-rezessive NR2E3-Mutationen

Autosomal-dominante NR2E3-Mutation

Autosomal dominante RHO-Mutationen

Für den Phase-I-Teil der Studie wird das 3+3-Design für Kohorten mit sequentieller Dosissteigerung verwendet, wobei geplante 3 Dosierungsstufen zwischen 9 und 18 Probanden verwendet werden, um dem Design zu folgen. Der folgende Algorithmus wird befolgt:

Kohorte 1 Niedrige Dosis: 3+3 Probanden erhalten eine subretinale Injektion von OCU400 niedriger Dosiskonzentration (1,66 x 1010 vg/ml. Das Sentinel-Subjekt erhält eine subretinale Injektion von bis zu 200 µl (3,33 x 109 vg/Auge) in niedriger Dosis. Basierend auf dem Sicherheitsergebnis beim ersten Probanden wird das Dosisvolumen bei den nachfolgenden Probanden weiter auf bis zu 300 µl (5,0 x 109 vg/Auge) erhöht.

1 von 3 Ergebnissen wird von den ersten 3 Probanden kommen:

Wenn keiner der ersten 3 Probanden mit niedriger Dosiskonzentration (1,66 x 1010 vg/ml) vom DSMB als dosisbegrenzende Toxizität eingestuft wird, wird die Dosis für die nächste Kohorte eskaliert.

Wenn 2 oder mehr der ersten 3 Probanden mit niedriger Dosiskonzentration (1,66 x 1010 vg/ml) vom DSMB als dosisbegrenzende Toxizität eingestuft werden, wird die Dosis für die nächste Kohorte deeskaliert.

Wenn genau 1 der ersten 3 Patienten mit niedriger Dosiskonzentration (1,66 x 1010 vg/ml) vom DSMB als dosisbegrenzende Toxizität eingestuft wird, werden 3 weitere Patienten mit niedriger Dosiskonzentration (1,66 x 1010 vg/ml) aufgenommen ) bei bis zu 300 µL Dosiervolumen.

Wenn das DSMB bei keinem der 3 zusätzlichen Patienten eine dosisbegrenzende Toxizität feststellt, wird die Dosis für die nächste Kohorte eskaliert.

Wenn das DSMB bei einem oder mehreren der 3 zusätzlichen Patienten eine dosisbegrenzende Toxizität feststellt, wird die Dosis für die nächste Kohorte deeskaliert.

Kohorte 2, mittlere Dosis: 3+3 Probanden erhalten eine subretinale Injektion von bis zu 300 μl OCU400 mittlerer Dosiskonzentration (3,33 x 1010 vg/ml) nach dem gleichen Algorithmus wie Kohorte 1.

Kohorte 3 Hochdosis: 3+3 Probanden, die eine subretinale Injektion von bis zu 300 μl OCU400-Hochdosiskonzentration (1,66 x 1011 vg/ml) nach dem gleichen Algorithmus wie Kohorte 1 erhalten.

Somit werden bei diesem Design 9 Probanden eingeschriebene Probanden sein, wenn keine dosisbegrenzenden Toxizitäten vorliegen, und bis zu 18 unter der Bedingung, dass bei genau 1 der ersten 3 jeder Kohorte eine dosisbegrenzende Toxizität festgestellt wird.

Wenn nach dem Phase-1-Teil der Studie weniger als 18 Probanden verwendet wurden, um dem 3+3-Design zu folgen, und keine dosisbegrenzten Toxizitäten auftraten, werden die verbleibenden maximal 9 Probanden in der letzten sicheren Dosierungsstufe aufgenommen, um zusätzliche Proben bereitzustellen zur Untersuchung der Wirksamkeit des Phase-2-Teils der Studie.

Drei weitere LCA-Patienten mit CEP290-Mutation werden parallel zu 9 Patienten mit RP aufgrund von NR2E3- und RHO-Mutationen in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen. Für den Phase-2-Teil erhalten die Patienten eine subretinale Injektion von bis zu 300 μl OCU400 in der letzten sicheren Dosis, die aus dem Phase-1-Teil der Studie ermittelt wurde.

Das Studium für ein einzelnes Fach besteht aus folgenden Zeitabschnitten:

Ein Screening-Zeitraum von bis zu 3 Monaten (90 Tage)

Ein Basiszeitraum von bis zu 14 Tagen

Ein Behandlungsbeobachtungszeitraum von 1 Jahr, in dem das Studienmedikament einmal am Tag 0 in das behandelte Auge verabreicht wird

Die Bewertungen und Messungen werden gemäß dem Verfahrensplan durchgeführt

Nach dem 12-monatigen Besuch nach der Verabreichung in der Behandlungsbeobachtungsperiode werden die Probanden am Ende der Studie ermutigt, sich für eine Verlängerungsstudie (OCU400-102) anzumelden, um die Sicherheit von OCU400 bei Verabreichung in das kontralaterale Auge zu bewerten. Diejenigen, die sich nicht in OCU400-102 einschreiben, werden für weitere 4 Jahre in eine Langzeit-Sicherheits-Follow-up (LTSFU)-Verlängerungsstudie (OCU400-103) eingeschrieben.

Begründung der Stichprobengröße:

In die Studie werden bis zu 21 Patienten (18 RP und 3 LCA) sowohl in Phase-1- als auch in Phase-2-Komponenten aufgenommen. Die Stichprobengröße wurde basierend auf einer Mindestzahl geschätzt, die erforderlich ist, um eine vorläufige klinische Bewertung des Sicherheitsprofils von OCU400 zu erhalten. Die begrenzte Anzahl von LCA-Patienten ist durch die Seltenheit von Patienten mit LCA10 erforderlich.