Studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti OCU400 pro retinitis Pigmentosa a Leberovu kongenitální amaurózu (OCU400)

Toto je multicentrická, otevřená studie s rozsahem dávek na třech podskupinách subjektů se třemi po sobě jdoucími kohortami.

Bude vybráno celkem 18 subjektů RP s alespoň 6 subjekty z každé z následujících podskupin:

Bialelické autozomálně recesivní mutace NR2E3

Autozomálně dominantní mutace NR2E3

Autozomálně dominantní RHO mutace

Pro část studie fáze I bude použit návrh 3+3 pro sekvenční eskalující kohorty s plánovanými 3 úrovněmi dávkování mezi 9 a 18 subjekty, aby bylo možné postupovat podle návrhu. Bude se postupovat podle následujícího algoritmu:

Nízká dávka kohorty 1: 3+3 subjekty dostanou subretinální injekci nízké koncentrace OCU400 (1,66 x 1010 vg/ml. Sentinelový subjekt dostane subretinální injekci až 200 ul (3,33 x 109 vg/oko) v nízké dávce. Na základě výsledku bezpečnosti u prvního subjektu bude objem dávky dále zvýšen až na 300 ul (5,0 x 109 vg/oko) u následujících subjektů.

1 ze 3 výsledků se objeví od prvních 3 předmětů:

Pokud u žádného z prvních 3 subjektů s nízkou koncentrací dávky (1,66 x 1010 vg/ml) DSMB nerozhodne, že má toxicitu omezující dávku, pak bude dávka zvýšena pro další kohortu.

Pokud DSMB určí, že 2 nebo více z prvních 3 subjektů s nízkou koncentrací dávky (1,66 x 1010 vg/ml) mají toxicitu omezující dávku, pak bude dávka pro další kohortu deeskalována.

Pokud přesně 1 z prvních 3 subjektů s nízkou dávkou koncentrace (1,66 x 1010 vg/ml) určí DSMB jako toxicitu omezující dávku, pak budou 3 další pacienti zařazeni na nízkou dávku koncentrace (1,66 x 1010 vg/ml ) při objemu dávky až 300 ul.

Pokud DSMB u žádného ze 3 dalších pacientů nestanoví toxicitu omezující dávku, pak bude dávka zvýšena pro další kohortu.

Pokud DSMB určí, že 1 nebo více ze 3 dalších pacientů má toxicitu omezující dávku, pak bude dávka pro další kohortu deeskalována.

Střední dávka kohorty 2: 3+3 subjekty dostanou subretinální injekci až 300 μl střední dávky koncentrace OCU400 (3,33 x 1010 vg/ml) podle stejného algoritmu jako kohorta 1.

Vysoká dávka kohorty 3: 3+3 subjekty, které dostanou subretinální injekci až 300 μl OCU400 vysoké dávky koncentrace (1,66 x 1011 vg/ml) podle stejného algoritmu jako kohorta 1.

Podle tohoto návrhu bude tedy 9 subjektů zařazených, pokud neexistují žádné toxicity omezující dávku, a až 18 za podmínky, že přesně 1 z prvních 3 z každé kohorty je určeno, že má toxicitu omezující dávku.

Pokud po části studie Fáze 1 bylo použito méně než 18 subjektů k dodržení plánu 3+3 a nevyskytla se žádná toxicita s omezenou dávkou, zbývajících maximálně 9 subjektů bude zařazeno do poslední úrovně bezpečného dávkování, aby poskytly další vzorek pro zkoumání účinnosti fáze 2 části studie.

Tři další pacienti s LCA s mutací CEP290 budou zařazeni do fáze 2 části studie souběžně s 9 pacienty s RP v důsledku mutací NR2E3 a RHO. Pro část fáze 2 dostanou pacienti subretinální injekci až 300 μl OCU400 při poslední bezpečné hladině dávky stanovené z části fáze 1 studie.

Studium pro jednotlivý předmět se bude skládat z následujících období:

Screeningové období až 3 měsíce (90 dní)

Základní období až 14 dní

Období sledování léčby v délce 1 roku, během kterého bude studovaný lék podáván jednou do léčeného oka v den 0

Posouzení a měření budou prováděna podle Harmonogramu postupů

Po 12 měsících po návštěvě v období pozorování léčby, na konci studie, budou subjekty vyzvány, aby se zapsaly do prodloužené studie (OCU400-102) k posouzení bezpečnosti OCU400 podávaného do kontralaterálního oka. Ti, kteří se nezapíší do OCU400-102, budou zapsáni do prodloužené studie Long-Term Safety Follow-up (LTSFU) (OCU400-103) na další 4 roky.

Zdůvodnění velikosti vzorku:

Do studie bude zařazeno až 21 pacientů (18 RP a 3 LCA) v komponentách 1. i 2. fáze. Velikost vzorku byla odhadnuta na základě minimálního počtu nutného k získání předběžného klinického hodnocení týkajícího se bezpečnostního profilu OCU400. Omezený počet pacientů s LCA je nutný kvůli vzácnosti pacientů s LCA10.