Lo studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di OCU400 per la retinite pigmentosa e l'amaurosi congenita di Leber (OCU400)

Si tratta di uno studio multicentrico, in aperto, con misurazione della dose in tre sottogruppi di soggetti con tre coorti consecutive.

Verranno selezionati un totale di 18 soggetti RP con almeno 6 soggetti da ciascuno dei seguenti sottogruppi:

Mutazioni bialleliche autosomiche recessive NR2E3

Mutazione autosomica dominante NR2E3

Mutazioni RHO autosomiche dominanti

Per la parte di Fase I dello studio, verrà utilizzato il disegno 3+3 per le coorti a dose crescente sequenziale con 3 livelli di dosaggio programmati tra 9 e 18 soggetti per seguire il disegno. Verrà seguito il seguente algoritmo:

Coorte 1 a basso dosaggio: 3+3 soggetti riceveranno un'iniezione sottoretinica di OCU400 a basso dosaggio (1,66 x 1010 vg/mL. Il soggetto sentinella riceverà un'iniezione sottoretinica fino a 200 µL (3,33 x 109 vg/occhio) a basse dosi. Sulla base dei risultati di sicurezza nel primo soggetto, il volume della dose sarà ulteriormente aumentato fino a 300 µL (5,0 x 109 vg/occhio) nei soggetti successivi.

1 risultato su 3 si verificherà dai primi 3 soggetti:

Se il DSMB determina che nessuno dei primi 3 soggetti con concentrazione a bassa dose (1,66 x 1010 vg/mL) presenta tossicità dose-limitante, la dose verrà aumentata per la coorte successiva.

Se il DSMB determina che 2 o più dei primi 3 soggetti con concentrazione a bassa dose (1,66 x 1010 vg/mL) hanno una tossicità dose-limitante, la dose verrà ridotta per la coorte successiva.

Se esattamente 1 dei primi 3 soggetti con concentrazione a bassa dose (1,66 x 1010 vg/mL) è determinato dal DSMB per avere tossicità dose-limitante, allora verranno arruolati altri 3 pazienti con concentrazione a bassa dose (1,66 x 1010 vg/mL ) fino a un volume di dose di 300 uL.

Se il DSMB determina che nessuno dei 3 pazienti aggiuntivi presenta tossicità dose-limitante, la dose verrà aumentata per la coorte successiva.

Se il DSMB determina che 1 o più dei 3 pazienti aggiuntivi presentano tossicità dose-limitante, la dose verrà ridotta per la coorte successiva.

Dose media della coorte 2: 3+3 soggetti riceveranno un'iniezione sottoretinica fino a 300μl di concentrazione della dose media di OCU400 (3,33 x 1010 vg/mL) seguendo lo stesso algoritmo della coorte 1.

Coorte 3 ad alta dose: 3+3 soggetti che riceveranno un'iniezione sottoretinica fino a 300 μl di concentrazione di OCU400 ad alta dose (1,66 x 1011 vg/mL) seguendo lo stesso algoritmo della coorte 1.

Pertanto, in questo disegno ci saranno 9 soggetti arruolati se non ci sono tossicità dose-limitanti e fino a 18 a condizione che esattamente 1 dei primi 3 di ogni coorte sia determinato per avere una tossicità dose-limitante.

Dopo la fase 1 dello studio, se sono stati utilizzati meno di 18 soggetti per seguire il disegno 3+3 e non si sono verificate tossicità a dose limitata, il restante massimo di 9 soggetti sarà arruolato nell'ultimo livello di dosaggio sicuro per fornire un campione aggiuntivo per esplorare l'efficacia della fase 2 dello studio.

Tre ulteriori pazienti LCA con mutazione CEP290 saranno arruolati nella fase 2 dello studio in parallelo con 9 pazienti con RP a causa di mutazioni NR2E3 e RHO. Per la parte di Fase 2, i pazienti riceveranno un'iniezione sottoretinica fino a 300 μl di OCU400 all'ultimo livello di dose sicura determinato dalla parte di Fase 1 dello studio.

Lo studio per una singola materia consisterà nei seguenti periodi:

Un periodo di screening fino a 3 mesi (90 giorni)

Un periodo di riferimento fino a 14 giorni

Un periodo di osservazione del trattamento di 1 anno durante il quale il farmaco in studio verrà somministrato una volta all'occhio trattato il giorno 0

Le valutazioni e le misurazioni saranno eseguite secondo il Programma delle procedure

Dopo la visita post-dose di 12 mesi nel periodo di osservazione del trattamento, alla fine dello studio, i soggetti saranno incoraggiati a iscriversi a uno studio di estensione (OCU400-102) per valutare la sicurezza di OCU400 somministrato nell'occhio controlaterale. Coloro che non si iscrivono a OCU400-102, saranno arruolati in uno studio di estensione del follow-up sulla sicurezza a lungo termine (LTSFU) (OCU400-103) per ulteriori 4 anni.

Giustificazione della dimensione del campione:

Lo studio arruolerà fino a 21 pazienti (18 RP e 3 LCA) in entrambe le componenti di Fase 1 e Fase 2. La dimensione del campione è stata stimata sulla base di un numero minimo necessario per ottenere una valutazione clinica preliminare in merito al profilo di sicurezza di OCU400. Il numero limitato di pazienti con LCA è reso necessario dalla rarità dei pazienti con LCA10.