El estudio para evaluar la seguridad y eficacia de OCU400 para la retinosis pigmentaria y la amaurosis congénita de Leber (OCU400)

Este es un estudio multicéntrico, abierto, de rango de dosis en tres subgrupos de sujetos con tres cohortes consecutivas.

Se seleccionarán un total de 18 asignaturas RP con al menos 6 asignaturas de cada uno de los siguientes subgrupos:

Mutaciones bialélicas autosómicas recesivas de NR2E3

Mutación autosómica dominante NR2E3

Mutaciones RHO autosómicas dominantes

Para la parte de la Fase I del estudio, se usará el diseño 3+3 para cohortes de escalamiento de dosis secuencial con 3 niveles de dosificación programados entre 9 y 18 sujetos para seguir el diseño. Se seguirá el siguiente algoritmo:

Cohorte 1 Dosis baja: 3+3 sujetos recibirán una inyección subretiniana de concentración de dosis baja de OCU400 (1,66 x 1010 vg/mL. El sujeto centinela recibirá una inyección subretiniana de hasta 200 µl (3,33 x 109 vg/ojo) en dosis bajas. En función del resultado de seguridad en el primer sujeto, el volumen de la dosis se incrementará aún más hasta 300 µL (5,0x 109 vg/ojo) en los sujetos posteriores.

1 de 3 resultados ocurrirá a partir de los primeros 3 sujetos:

Si el DSMB determina que ninguno de los primeros 3 sujetos con una concentración de dosis baja (1,66 x 1010 vg/mL) tiene toxicidad limitante de la dosis, entonces se aumentará la dosis para la siguiente cohorte.

Si el DSMB determina que 2 o más de los primeros 3 sujetos con una concentración de dosis baja (1,66 x 1010 vg/mL) tienen toxicidad limitante de la dosis, la dosis se reducirá para la siguiente cohorte.

Si el DSMB determina que exactamente 1 de los primeros 3 sujetos con una concentración de dosis baja (1,66 x 1010 vg/mL) tiene toxicidad limitante de la dosis, se inscribirán 3 pacientes adicionales con una concentración de dosis baja (1,66 x 1010 vg/mL). ) en un volumen de dosis de hasta 300 uL.

Si el DSMB determina que ninguno de los 3 pacientes adicionales tiene toxicidad limitante de la dosis, entonces se aumentará la dosis para la siguiente cohorte.

Si el DSMB determina que uno o más de los 3 pacientes adicionales tienen toxicidad limitante de la dosis, la dosis se reducirá para la siguiente cohorte.

Dosis media de la cohorte 2: 3+3 sujetos recibirán una inyección subretiniana de hasta 300 μl de concentración de dosis media de OCU400 (3,33 x 1010 vg/ml) siguiendo el mismo algoritmo que la cohorte 1.

Cohorte 3 de dosis alta: 3+3 sujetos que recibirán una inyección subretiniana de hasta 300 μl de concentración de dosis alta de OCU400 (1,66 x 1011 vg/ml) siguiendo el mismo algoritmo que la cohorte 1.

Por lo tanto, bajo este diseño habrá 9 sujetos inscritos si no hay toxicidades limitantes de la dosis y hasta 18 bajo la condición de que se determine que exactamente 1 de los 3 primeros de cada cohorte tiene una toxicidad limitante de la dosis.

Después de la parte de la Fase 1 del estudio, si se usaron menos de 18 sujetos para seguir el diseño 3+3 y no ocurrieron toxicidades limitadas por dosis, entonces el máximo restante de 9 sujetos se inscribirá en el último nivel de dosificación seguro para proporcionar una muestra adicional. para explorar la eficacia de la parte de la Fase 2 del estudio.

Tres pacientes adicionales de LCA con mutación CEP290 se inscribirán en la fase 2 del estudio en paralelo con 9 pacientes con RP debido a mutaciones en NR2E3 y RHO. Para la parte de la Fase 2, los pacientes recibirán una inyección subretiniana de hasta 300 μl de OCU400 al último nivel de dosis seguro determinado a partir de la parte de la Fase 1 del estudio.

El estudio de una asignatura individual constará de los siguientes periodos:

Un Período de Selección de hasta 3 meses (90 días)

Un período de referencia de hasta 14 días

Un período de observación del tratamiento de 1 año durante el cual el fármaco del estudio se administrará una vez al ojo tratado el día 0

Las valoraciones y mediciones se realizarán de acuerdo con el Cronograma de Procedimientos

Después de la visita de 12 meses posteriores a la dosis en el Período de observación del tratamiento, al final del estudio, se alentará a los sujetos a inscribirse en un estudio de extensión (OCU400-102) para evaluar la seguridad de OCU400 administrado en el ojo contralateral. Aquellos que no se inscriban en OCU400-102, se inscribirán en un estudio de extensión de seguimiento de seguridad a largo plazo (LTSFU) (OCU400-103) durante 4 años adicionales.

Justificación del tamaño de la muestra:

El ensayo inscribirá hasta 21 pacientes (18 RP y 3 LCA) en los componentes de Fase 1 y Fase 2. El tamaño de la muestra se estimó en base a un número mínimo necesario para obtener una evaluación clínica preliminar sobre el perfil de seguridad de OCU400. El número limitado de pacientes con LCA es necesario debido a la rareza de los pacientes con LCA10.