Vaiheen I/II tutkimus AZD0466:sta monoterapiana tai yhdistelmänä syöpälääkkeiden kanssa pitkälle edenneessä non-Hodgkin-lymfoomassa

Sisällyttämiskriteerit – ydin

• Potilaan tulee olla tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotias. Joissakin maissa 18-vuotiailta potilailta voidaan vaatia suostumuslomakkeen lisäksi vanhempien suostumus.
• Potilaalla on oltava histologisesti dokumentoitu B-solun non-Hodgkin-lymfooman (B-NHL) diagnoosi Maailman terveysjärjestön luokittelujärjestelmän B-solukasvain määrittelemänä lukuun ottamatta poissulkemiskriteereissä mainittuja poikkeuksia.
• Potilas on uusiutunut vähintään 2, mutta enintään 5 aikaisemman systeemisen hoito-ohjelman (mukaan lukien tutkimushoito) jälkeen tai ei ole saanut vastetta ja jolle ei ole saatavilla hoitoa, jonka odotetaan parantavan eloonjäämistä (esim. tavallinen kemoterapia, autologinen kantasolusiirto (SCT) ), kimeerisen antigeenireseptorin T-soluterapia (CAR-T)).

• Dokumentoitu aktiivinen sairaus, joka vaatii hoitoa ja joka on uusiutunut tai refraktaarinen ja määritelty seuraavasti:

  • Taudin uusiutuminen/relapsi aiempien hoitolinjojen vasteen jälkeen.
  • Progressiivinen sairaus (refraktiivinen) tutkimukseen tuloa edeltävän hoito-ohjelman päätyttyä tai sen jälkeen.

• Sinulla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva, fluorodeoksiglukoosi-positroniemissiotomografia (FDG-PET) -avid-leesio (paitsi MZL), joka perustuu kaksiulotteiseen PET- ja tietokonetomografiaan (CT)/magneettikuvaukseen (MRI). Mitattavissa oleva leesio määritellään seuraavasti:

  • Solmuvauriot: pisin halkaisija > 1,5 cm
  • Extranodaaliset vauriot: pisin halkaisija > 1 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tilapisteet ≤ 2. Suorituskyvyn tila ei saa olla heikentynyt ≥ 2 tasoa 2 viikon kuluessa tietoisen suostumuksen antamisesta.
• Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta
• Riittävä sydämen toiminta, joka on osoitettu vasemman kammion ejektiofraktiolla > 50 % sydämen moniportaisessa seulonnassa, magneettikuvauksessa tai kaikukardiogrammissa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee käyttää protokollan mukaisia ​​ehkäisymenetelmiä.
• Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien IV-annostus tutkimusinterventioon ja tarvittaessa sairaalahoitoon tutkimushoidon ja seurannan hallinnointia varten.
• Kaikkien potilaiden on oltava valmiita imusolmuke- tai kudosbiopsiaan tai imusolmuke- tai kudosbiopsiaan viimeisimmästä saatavilla olevasta arkistokudoksesta.
• Jotta potilaat voidaan sisällyttää tutkimuksen geneettiseen komponenttiin, heidän on täytettävä protokollan määrittämät kriteerit.

Osallistumiskriteerit – moduuli 1

Lisäkriteerit kohortille B1 (R/R vaippasolulymfooma [MCL]):

• Histologisesti vahvistettu MCL, jossa on dokumentaatio monoklonaalisista B-soluista, joilla on kromosomitranslokaatio t(11;14)(q13;q32) ja/tai yli-ilmentyvä sykliini D1, tutkijan tai paikallisen patologin arvioimana.
• On täytynyt uusiutua vähintään 2 aiemman hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien yksi anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (mAb) ja Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittori, tai se ei ole reagoinut niihin.

Kohortin B2 (R/R FL tai MZL) lisäkriteerit:

• Histologisesti vahvistettu diagnoosi FL Grade 1, 2 tai 3a TAI histologisesti vahvistettu MZL, mukaan lukien pernan, solmukkeen ja ekstranodaaliset alatyypit, tutkijan tai paikallisen patologin arvioimana.
• FL-potilaat: Aiemmin saaneet vähintään 2 systeemistä hoito-ohjelmaa (mukaan lukien anti-CD20 mAb ja alkyloiva aine).
• MZL-potilaat: Aiemmin saaneet vähintään kaksi aiempaa systeemistä hoitoa, mukaan lukien vähintään yksi anti-CD20-mAb-ohjattu hoito joko monoterapiana tai kemoimmunoterapiana (Helicobacter pylorin hävittämistä ja sädehoitoa ei pidetä yksinään systeemisenä hoito-ohjelmana).

Kohortin B3 (R/R DLBCL) lisäkriteerit:

• Histologisesti vahvistettu DLBCL (mukaan lukien muunnettu FL) TAI FL Grade 3b.
• Heidän on täytynyt saada 2 systeemistä hoitolinjaa, mukaan lukien vähintään yksi anti-CD20-mAb-ohjattu hoito-ohjelma, ja hänen on täytynyt epäonnistua tai olla kelpaamattomia kantasolusiirtoon (jos paikallisten laitosten ohjeiden mukaan niin määrätään).

Poissulkemiskriteerit – ydin

• Transplantation jälkeisen lymfoproliferatiivisen taudin diagnoosi, Richterin transformaatio, Burkittin lymfooma, Burkittin kaltainen lymfooma, lymfoblastinen lymfooma/leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, pieni lymfosyyttinen lymfooma.
• Suuri TLS-riski Kairo-Bishop-kriteerien Howardin muutoksen ja/tai bulkkitaudin esiintymisen mukaan.
• Ratkaisematon toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta. Potilaat, joilla on asteen 2 neuropatia tai asteen 2 hiustenlähtö, ovat kelvollisia.
• Aktiivinen idiopaattinen trombosytopeeninen purppura.
• Aktiivinen keskushermosto (CNS) lymfooman, leptomeningeaalisairauden tai selkäytimen kompression aiheuttamana.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio.
• Tunnettu serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota; samanaikainen sytomegalovirusinfektio (CMV).
• Potilaat on testattava vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) varalta, ja potilaat, joilla on aktiivinen infektio paikallisten testausohjeiden mukaisesti, suljetaan pois.
• Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista; nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet; hallitsematon verenpainetauti; anamneesi tai aktiivinen verenvuotodiateesi; hallitsematon aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri- tai muu infektio.
• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä seulonnassa: potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai sydämen vajaatoiminta; keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) ≥ 470 ms 3 EKG:stä saatuna sydämentahdistimen puuttuessa; kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä; kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa.
• Toisen hengenvaarallisen pahanlaatuisen kasvaimen historia ≤ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Mikä tahansa seuraavista tällä hetkellä tai 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta: sepelvaltimon ohitusleikkaus; angioplastia; verisuonten stentti; sydäninfarkti; angina pectoris; hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto.
• Hoito jollakin seuraavista: sädehoito alle 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta; kaikki tutkimusaineet tai tutkimuslääkkeet aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta ≤ 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpideannosta; mikä tahansa muu kemoterapia, immunoterapia, immunosuppressiivinen lääkitys tai syöpälääkkeet 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta; Aiempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta (potilaat yli 6 kuukautta allogeenisen HSCT:n jälkeen ovat kelvollisia, jos aktiivista graft versus host -sairautta ja samanaikaista immuunivastetta heikentävää hoitoa ei ole). Tukikelpoisten potilaiden on lopetettava immunosuppressio vähintään 2 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista; aikaisemmat soluterapiat, kuten CAR-T ja/tai autologinen HSCT, 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta; suuri leikkaus ≤ 21 päivää tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta; reseptilääkkeet tai reseptivapaat lääkkeet tai muut tuotteet, joiden tiedetään olevan herkkiä BCRP:n, OCT2:n, OAT3:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n tai CYP2D6:n substraatteja tai palautuvia kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi 3A (CYP3A) -estäjiä, joita ei voida keskeyttää 5 puoliintumisaikaa ensimmäisestä tutkimusinterventioannoksesta ja pidätettynä koko tutkimuksen ajan 14 päivään asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen; kohtalaiset tai voimakkaat mekanismiin perustuvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, joita ei voida keskeyttää 5 puoliintumisajan ja 12 päivän kuluessa lääkkeestä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta ja joiden käyttöä ei voida lopettaa 14 päivään asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen; samanaikainen antikoagulaatiohoito, mukaan lukien aspiriini, jota ei voida lopettaa; lääkkeet, joilla on tunnettu Torsades de Pointes -riski, 5 puoliintumisajan sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta ja jatkuu 5 puoliintumisaikaan asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Inaktivoitujen rokotteiden tai proteiini/RNA-immunogeenirokotteiden antaminen.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä polyetyleeniglykolille, pegyloiduille tuotteille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD0466 tai muu BH3-mimeetti.

Poissulkemiskriteerit – moduuli 1

Kohortin B1 poissulkemiskriteerit:

- Potilaat, joilla on tunnettu blastoidi- tai pleiomorfinen variantti tutkimukseen tullessa/viimeisimmässä pahenemisvaiheessa.

Kohortin B2 poissulkemiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu diagnoosi FL-asteesta 3B.
• Tunnettu transformaatio aggressiiviseksi lymfoomaksi, esim. suurisoluiseksi lymfoomaksi.