Une étude de phase I/II sur AZD0466 en monothérapie ou en association avec des agents anticancéreux dans le lymphome non hodgkinien avancé

Critères d'inclusion - Core

• Le patient doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Dans certains pays, le consentement parental peut être exigé en plus d'un formulaire d'assentiment pour les patients âgés de 18 ans.
• Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement documenté de lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH-B) tel que défini par un néoplasme à cellules B dans le système de classification de l'Organisation mondiale de la santé, sauf indication contraire dans les critères d'exclusion.
• Le patient a rechuté après ou n'a pas répondu à au moins 2 mais pas plus de 5 schémas thérapeutiques systémiques antérieurs (y compris le traitement expérimental) et pour lequel il n'existe aucun traitement disponible susceptible d'améliorer la survie (p. ex., chimiothérapie standard, autogreffe de cellules souches (SCT ), la thérapie cellulaire des récepteurs antigéniques chimériques T (CAR-T)).

• Maladie active documentée nécessitant un traitement en rechute ou réfractaire définie comme :

  • Récidive/rechute de la maladie après réponse à une ou plusieurs lignes de traitement antérieures.
  • Maladie évolutive (réfractaire) à / après la fin du schéma thérapeutique précédant l'entrée dans l'étude.

• Doit avoir au moins une lésion avide mesurable par tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET) (à l'exception du MZL), basée sur une évaluation bidimensionnelle par TEP et tomodensitométrie (CT) / imagerie par résonance magnétique (IRM). Une lésion mesurable est définie comme :

  • Pour les lésions ganglionnaires : diamètre le plus long > 1,5 cm
  • Pour les lésions extraganglionnaires : diamètre le plus long > 1 cm
• Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. L'état de performance ne doit pas s'être détérioré de ≥ 2 niveaux dans les 2 semaines suivant le consentement éclairé.
• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate
• Fonction cardiaque adéquate démontrée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % lors du dépistage par acquisition cardiaque multiple, imagerie par résonance magnétique ou échocardiogramme.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des mesures contraceptives définies par le protocole.
• Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises, y compris la réception de l'administration intraveineuse de l'intervention de l'étude et l'admission à l'hôpital, si nécessaire, pour l'administration du traitement de l'étude et la surveillance.
• Tous les patients doivent être disposés à subir une biopsie incisionnelle ou excisionnelle des ganglions lymphatiques ou des tissus ou à fournir une biopsie des ganglions lymphatiques ou des tissus à partir des tissus d'archives disponibles les plus récents.
• Pour être inclus dans la composante génétique de l'étude, les patients doivent remplir les critères définis par le protocole.

Critères d'inclusion - Module 1

Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte B1 (lymphome à cellules du manteau R/R [LCM]) :

• MCL histologiquement confirmé, avec documentation des cellules B monoclonales qui ont une translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) et/ou surexpriment la cycline D1, comme évalué par l'investigateur ou le pathologiste local.
• Doit avoir rechuté après ou n'avoir pas répondu à au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris un anticorps monoclonal anti-CD20 (mAb) et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte B2 (R/R FL ou MZL) :

• Diagnostic histologiquement confirmé de FL Grade 1, 2 ou 3a OU MZL confirmé histologiquement, y compris les sous-types spléniques, nodaux et extranodaux, tel qu'évalué par l'investigateur ou le pathologiste local.
• Pour les patients atteints de LF : ont déjà reçu au moins 2 régimes de traitement systémique antérieurs (y compris un mAb anti-CD20 et un agent alkylant).
• Pour les patients atteints de MZL : ont déjà reçu au moins 2 lignes de traitement systémique, dont au moins un schéma thérapeutique dirigé contre les anticorps monoclonaux anti-CD20, soit en monothérapie, soit en chimio-immunothérapie (l'éradication d'Helicobacter pylori et la radiothérapie seules ne seront pas considérées comme un schéma thérapeutique systémique).

Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte B3 (R/R DLBCL) :

• DLBCL histologiquement confirmé (y compris FL transformé) OU FL Grade 3b.
• Doit avoir reçu 2 lignes de thérapie systémique comprenant au moins un régime dirigé contre le mAb anti-CD20 et doit avoir échoué ou être inéligible pour la greffe de cellules souches (si indiqué selon les directives institutionnelles locales).

Critères d'exclusion - Core

• Diagnostic de maladie lymphoproliférative post-transplantation, transformation de Richter, lymphome de Burkitt, lymphome de type Burkitt, lymphome/leucémie lymphoblastique, leucémie lymphoïde chronique, petit lymphome lymphocytaire.
• Risque élevé de SLT selon la modification Howard des critères de Cairo-Bishop et/ou la présence d'une maladie volumineuse.
• Toxicité non résolue d'un traitement anticancéreux antérieur. Les patients atteints de neuropathie de grade 2 ou d'alopécie de grade 2 sont éligibles.
• Purpura thrombocytopénique idiopathique actif.
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par un lymphome, une maladie leptoméningée ou une compression de la moelle épinière.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Statut sérologique connu reflétant une infection active par l'hépatite B ou C ; infection concomitante par le cytomégalovirus (CMV).
• Les patients doivent être testés pour le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et ceux présentant une infection active conformément aux directives de test locales seront exclus.
• Toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées ; troubles respiratoires ou cardiaques actuels instables ou non compensés ; hypertension non contrôlée; antécédents de diathèses hémorragiques actives ou actives ; infection systémique active fongique, bactérienne ou autre.
• L'un des critères cardiaques suivants lors du dépistage : patients ayant des antécédents de myocardite dans l'année suivant l'entrée à l'étude, ou insuffisance cardiaque ; intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) ≥ 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en l'absence de stimulateur cardiaque ; tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques ; toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne potentiellement mortelle ≤ 2 ans avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• L'un des éléments suivants actuellement ou dans les 6 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude : pontage coronarien ; angioplastie; endoprothèse vasculaire; infarctus du myocarde; angine de poitrine; accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central.
• Traitement avec l'un des éléments suivants : radiothérapie moins de 2 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude ; tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les ≤ 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de l'intervention à l'étude ; toute autre chimiothérapie, immunothérapie, médicament immunosuppresseur ou agent anticancéreux dans les 21 jours suivant la première dose de l'intervention à l'étude ; Transplantation allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 6 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude (les patients > 6 mois après la GCSH allogénique sont éligibles en l'absence de réaction active du greffon contre l'hôte et de traitement immunosuppresseur concomitant). Les patients éligibles doivent avoir arrêté l'immunosuppression au moins 2 mois avant l'entrée à l'étude ; thérapies cellulaires antérieures telles que CAR-T et/ou GCSH autologue dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude ; chirurgie majeure ≤ 21 jours, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours, avant la première dose de l'intervention à l'étude ; médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou autres produits connus pour être des substrats sensibles de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2D6, ou inhibiteurs réversibles modérés ou puissants du cytochrome 3A (CYP3A), qui ne peuvent pas être interrompus dans 5 demi-vies de la première dose d'intervention à l'étude et retenues tout au long de l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466 ; inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 basés sur le mécanisme qui ne peuvent pas être interrompus dans les 5 demi-vies plus 12 jours du médicament avant la première dose de l'intervention à l'étude et suspendus jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466 ; un traitement anticoagulant concomitant, y compris l'aspirine, qui ne peut pas être arrêté ; médicaments à risque connu de torsades de pointes dans les 5 demi-vies suivant la première dose de l'intervention à l'étude et se poursuivant jusqu'à 5 demi-vies après la dernière dose d'AZD0466.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Administration de vaccins inactivés ou de vaccins protéiques/ARN immunogènes.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au polyéthylène glycol, aux produits pégylés ou aux médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD0466 ou à un autre mimétique du BH3.

Critères d'exclusion - Module 1

Critères d'exclusion supplémentaires pour la cohorte B1 :

- Patients avec une variante blastoïde ou pléiomorphe connue à l'entrée dans l'étude/rechute la plus récente.

Critères d'exclusion supplémentaires pour la cohorte B2 :

• Diagnostic histologiquement confirmé de LF de grade 3B.
• Transformation connue en lymphome agressif, p. ex., lymphome à grandes cellules.