Eine Phase-I/II-Studie mit AZD0466 als Monotherapie oder in Kombination mit Antikrebsmitteln bei fortgeschrittenem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien – Kern

• Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein. In einigen Ländern kann für Patienten im Alter von 18 Jahren zusätzlich zu einem Zustimmungsformular die Zustimmung der Eltern erforderlich sein.
• Der Patient muss eine histologisch dokumentierte Diagnose eines B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (B-NHL) haben, wie es durch ein B-Zell-Neoplasma im Klassifikationsschema der Weltgesundheitsorganisation definiert ist, außer wie in den Ausschlusskriterien angegeben.
• Der Patient hat nach mindestens 2, aber nicht mehr als 5 vorangegangenen systemischen Behandlungsschemata (einschließlich Prüftherapie) einen Rückfall erlitten oder darauf nicht angesprochen und für den keine verfügbare Therapie zur Verbesserung des Überlebens erwartet wird (z. B. Standard-Chemotherapie, autologe Stammzelltransplantation (SCT ), chimäre Antigenrezeptor-T-Zell(CAR-T)-Zelltherapie).

• Dokumentierte aktive Krankheit, die eine Behandlung erfordert, die rezidiviert oder refraktär ist, definiert als:

  • Wiederauftreten/Rückfall der Krankheit nach Ansprechen auf vorherige Therapielinie(n).
  • Fortschreitende Erkrankung (refraktär) bei/nach Abschluss des Behandlungsschemas vor Eintritt in die Studie.

• Muss mindestens eine messbare Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) starke Läsion (außer MZL) haben, basierend auf einer zweidimensionalen Beurteilung von PET und Computertomographie (CT) / Magnetresonanztomographie (MRT). Eine messbare Läsion ist definiert als:

  • Bei nodalen Läsionen: längster Durchmesser > 1,5 cm
  • Bei extranodalen Läsionen: längster Durchmesser > 1 cm
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Der Leistungsstatus darf sich innerhalb von 2 Wochen nach Einverständniserklärung nicht um ≥ 2 Stufen verschlechtert haben.
• Ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion
• Angemessene Herzfunktion, nachgewiesen durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % beim Screening von kardialer Multigating-Akquisition, Magnetresonanztomographie oder Echokardiogramm.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten protokolldefinierte Verhütungsmaßnahmen anwenden.
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Studienbewertungen und -verfahren teilzunehmen, einschließlich der IV-Verabreichung der Studienintervention und der Aufnahme in das Krankenhaus, falls erforderlich, zur Verabreichung der Studienbehandlung und Überwachung.
• Alle Patienten müssen bereit sein, sich einer Inzisions- oder Exzisions-Lymphknoten- oder Gewebebiopsie zu unterziehen oder eine Lymphknoten- oder Gewebebiopsie aus dem neuesten verfügbaren Archivgewebe bereitzustellen.
• Für die Aufnahme in die genetische Komponente der Studie müssen die Patienten die im Protokoll definierten Kriterien erfüllen.

Einschlusskriterien – Modul 1

Zusätzliche Einschlusskriterien für Kohorte B1 (R/R Mantelzell-Lymphom [MCL]):

• Histologisch bestätigtes MCL mit Dokumentation von monoklonalen B-Zellen, die eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) aufweisen und/oder Cyclin D1 überexprimieren, wie vom Prüfarzt oder lokalen Pathologen beurteilt.
• Muss nach mindestens 2 früheren Behandlungslinien, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers (mAb) und eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors, einen Rückfall erlitten haben oder nicht darauf angesprochen haben.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Kohorte B2 (R/R FL oder MZL):

• Histologisch bestätigte Diagnose von FL Grad 1, 2 oder 3a ODER histologisch bestätigter MZL, einschließlich Milz-, nodaler und extranodaler Subtypen, wie vom Prüfarzt oder lokalen Pathologen beurteilt.
• Für FL-Patienten: Hatten zuvor mindestens 2 systemische Behandlungsschemata erhalten (einschließlich Anti-CD20-mAb und einem Alkylierungsmittel).
• Für MZL-Patienten: Sie haben zuvor mindestens 2 systemische Therapielinien erhalten, darunter mindestens eine Anti-CD20-mAb-gerichtete Therapie, entweder als Monotherapie oder als Chemoimmuntherapie (Helicobacter pylori-Eradikation und Strahlentherapie allein werden nicht als systemische Therapie angesehen).

Zusätzliche Einschlusskriterien für Kohorte B3 (R/R DLBCL):

• Histologisch bestätigtes DLBCL (einschließlich transformiertem FL) ODER FL Grad 3b.
• Muss 2 systemische Therapielinien erhalten haben, darunter mindestens ein Anti-CD20-mAb-gerichtetes Regime, und muss fehlgeschlagen sein oder für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sein (falls gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien angezeigt).

Ausschlusskriterien – Kern

• Diagnose von lymphoproliferativer Posttransplantationserkrankung, Richter-Transformation, Burkitt-Lymphom, Burkitt-ähnlichem Lymphom, lymphoblastischem Lymphom/Leukämie, chronischer lymphatischer Leukämie, kleinem lymphatischem Lymphom.
• Hohes TLS-Risiko gemäß Howard-Modifikation der Cairo-Bishop-Kriterien und/oder Vorliegen einer massiven Erkrankung.
• Ungelöste Toxizität durch vorherige Krebstherapie. Patienten mit Neuropathie Grad 2 oder Alopezie Grad 2 sind geeignet.
• Aktive idiopathische thrombozytopenische Purpura.
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom, leptomeningeale Erkrankung oder Rückenmarkskompression.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
• Bekannter serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt; gleichzeitige Infektion mit Cytomegalovirus (CMV).
• Patienten müssen auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) getestet werden, und Patienten mit einer aktiven Infektion gemäß den lokalen Testrichtlinien werden ausgeschlossen.
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen; aktuelle instabile oder unkompensierte Atem- oder Herzerkrankungen; unkontrollierter Bluthochdruck; Vorgeschichte oder aktive blutende Diathesen; unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien- oder andere Infektion.
• Eines der folgenden kardialen Kriterien beim Screening: Patienten mit Myokarditis in der Anamnese innerhalb eines Jahres nach Studieneintritt oder Herzinsuffizienz; mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) ≥ 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), ohne Herzschrittmacher; alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen; alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs.
• Vorgeschichte einer anderen lebensbedrohlichen Malignität ≤ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Eines der folgenden derzeit oder in den 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention: Koronararterien-Bypass-Transplantation; Angioplastie; Gefäßstent; Herzinfarkt; Angina pectoris; hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer ZNS-Blutungen.
• Behandlung mit einem der folgenden Mittel: Strahlentherapie weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention; alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von ≤ 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienintervention; jede andere Chemotherapie, Immuntherapie, immunsuppressive Medikation oder Antikrebsmittel innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention; Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention (Patienten > 6 Monate nach allogener HSCT sind geeignet, wenn keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und gleichzeitige immunsuppressive Therapie vorliegt). Geeignete Patienten müssen die Immunsuppression mindestens 2 Monate vor Studieneintritt beendet haben; vorherige Zelltherapien wie CAR-T und/oder autologe HSCT innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention; größerer chirurgischer Eingriff ≤ 21 Tage oder kleiner chirurgischer Eingriff ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention; verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie empfindliche Substrate von BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2D6 oder reversible mäßige oder starke Cytochrom 3A (CYP3A)-Inhibitoren sind, die nicht abgesetzt werden können 5 Halbwertszeiten der ersten Dosis der Studienintervention und ausgesetzt während der gesamten Studie bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466; mäßige oder starke Mechanismus-basierte Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, die nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten plus 12 Tage des Medikaments vor der ersten Dosis der Studienintervention abgesetzt und bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466 ausgesetzt werden können; gleichzeitige Antikoagulationstherapie, einschließlich Aspirin, die nicht gestoppt werden kann; Medikamente mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis der Studienintervention und fortgesetzt bis 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis von AZD0466.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen oder Protein/RNA-Immunogen-Impfstoffen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Polyethylenglykol, pegylierten Produkten oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD0466 oder einem anderen BH3-Mimetikum.

Ausschlusskriterien – Modul 1

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Kohorte B1:

- Patienten mit bekannter blastoider oder pleiomorpher Variante bei Studieneintritt/letztem Rückfall.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Kohorte B2:

• Histologisch gesicherte Diagnose FL Grad 3B.
• Bekannte Transformation in ein aggressives Lymphom, z. B. großzelliges Lymphom.