Un estudio de fase I/II de AZD0466 como monoterapia o en combinación con agentes anticancerígenos en el linfoma no Hodgkin avanzado

Criterios de inclusión- Básico

• El paciente debe tener ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado. En algunos países, es posible que se requiera el consentimiento de los padres además de un formulario de asentimiento para los pacientes mayores de 18 años.
• El paciente debe tener un diagnóstico documentado histológicamente de linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL) según lo definido por una neoplasia de células B en el esquema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud, excepto como se indica en los criterios de exclusión.
• El paciente ha recaído o no ha respondido a al menos 2 pero no más de 5 regímenes de tratamiento sistémico previos (incluida la terapia en investigación) y para quien no existe una terapia disponible que se espera que mejore la supervivencia (p. ej., quimioterapia estándar, trasplante autólogo de células madre [TCM]). ), terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T)).

• Enfermedad activa documentada que requiere tratamiento que es recidivante o refractaria definida como:

  • Recurrencia/recaída de la enfermedad después de la respuesta a la(s) línea(s) anterior(es) de terapia.
  • Enfermedad progresiva (refractaria) al/después de completar el régimen de tratamiento anterior al ingreso al estudio.

• Debe tener al menos una lesión ávida medible de tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) (excepto MZL), basada en una evaluación bidimensional en PET y tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (IRM). Una lesión medible se define como:

  • Para lesiones ganglionares: diámetro mayor > 1,5 cm
  • Para lesiones extraganglionares: diámetro mayor > 1 cm
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. El estado funcional no debe haberse deteriorado en ≥ 2 niveles dentro de las 2 semanas posteriores a la entrega del consentimiento informado.
• Función hematológica, hepática y renal adecuada
• Función cardíaca adecuada demostrada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50 % en la detección de adquisición cardíaca multigated, imágenes de resonancia magnética o ecocardiograma.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar medidas anticonceptivas definidas en el protocolo.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio, incluida la administración intravenosa de la intervención del estudio y la admisión al hospital, cuando sea necesario, para la administración del tratamiento y el control del estudio.
• Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de ganglio linfático o tejido por incisión o escisión oa proporcionar una biopsia de ganglio linfático o tejido del tejido de archivo disponible más reciente.
• Para la inclusión en el componente genético del estudio, los pacientes deben cumplir con los criterios definidos en el protocolo.

Criterios de Inclusión - Módulo 1

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte B1 (R/R linfoma de células del manto [MCL]):

• MCL confirmado histológicamente, con documentación de células B monoclonales que tienen una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresan ciclina D1, según lo evaluado por el investigador o el patólogo local.
• Debe haber recaído después o no haber respondido a al menos 2 líneas de tratamiento anteriores, incluido un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20 y un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton.

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte B2 (R/R FL o MZL):

• Diagnóstico confirmado histológicamente de FL Grado 1, 2 o 3a O MZL confirmado histológicamente, incluidos los subtipos esplénico, ganglionar y extraganglionar, según lo evaluado por el investigador o el patólogo local.
• Para pacientes con FL: recibieron previamente al menos 2 regímenes de tratamiento sistémico previos (incluidos mAb anti-CD20 y un agente alquilante).
• Para pacientes con MZL: recibieron previamente al menos 2 líneas previas de terapia sistémica, incluido al menos un régimen dirigido con mAb anti-CD20, ya sea como monoterapia o como quimioinmunoterapia (la erradicación de Helicobacter pylori y la radioterapia solas no se considerarán un régimen de tratamiento sistémico).

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte B3 (R/R DLBCL):

• DLBCL confirmado histológicamente (incluyendo FL transformado) O FL Grado 3b.
• Debe haber recibido 2 líneas de terapia sistémica, incluido al menos un régimen dirigido por mAb anti-CD20 y debe haber fracasado o no ser elegible para el trasplante de células madre (si está indicado según las pautas institucionales locales).

Criterios de exclusión- Básico

• Diagnóstico de enfermedad linfoproliferativa postrasplante, transformación de Richter, linfoma de Burkitt, linfoma tipo Burkitt, linfoma/leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos pequeños.
• Alto riesgo de SLT según la modificación de Howard de los criterios de Cairo-Bishop y/o presencia de enfermedad voluminosa.
• Toxicidad no resuelta de la terapia anticancerígena previa. Los pacientes con neuropatía de grado 2 o alopecia de grado 2 son elegibles.
• Púrpura trombocitopénica idiopática activa.
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Estado serológico conocido que refleja una infección activa por hepatitis B o C; infección concurrente por citomegalovirus (CMV).
• Los pacientes deben someterse a la prueba del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y aquellos con infección activa de acuerdo con las pautas de prueba locales serán excluidos.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas; condiciones respiratorias o cardíacas inestables o descompensadas actuales; hipertensión no controlada; antecedentes de diátesis hemorrágica activa o activa; Infecciones fúngicas, bacterianas u otras infecciones sistémicas activas no controladas.
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos en la selección: pacientes con antecedentes de miocarditis dentro del año anterior al ingreso al estudio o insuficiencia cardíaca; intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) ≥ 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), en ausencia de un marcapasos cardíaco; cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos; cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna potencialmente mortal ≤ 2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Cualquiera de los siguientes actualmente o en los 6 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio: injerto de derivación de arteria coronaria; angioplastia; stent vascular; infarto de miocardio; angina de pecho; accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del SNC.
• Tratamiento con cualquiera de los siguientes: radioterapia menos de 2 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio; cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de ≤ 14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de la intervención del estudio; cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, medicación inmunosupresora o agentes anticancerígenos dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio; Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) previo dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (los pacientes > 6 meses después del TCMH alogénico son elegibles en ausencia de enfermedad de injerto contra huésped activa y terapia inmunosupresora concomitante). Los pacientes elegibles deben haber interrumpido la inmunosupresión al menos 2 meses antes del ingreso al estudio; terapias celulares previas como CAR-T y/o HSCT autólogo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio; cirugía mayor ≤ 21 días, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días, antes de la primera dosis de la intervención del estudio; medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos sensibles de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2D6, o inhibidores reversibles moderados o fuertes del citocromo 3A (CYP3A), que no se pueden suspender dentro de 5 semividas de la primera dosis de la intervención del estudio y retenidas durante todo el estudio hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466; inhibidores o inductores de CYP3A4 basados ​​en mecanismos moderados o potentes que no pueden suspenderse dentro de las 5 semividas más 12 días del fármaco antes de la primera dosis de la intervención del estudio y suspenderse hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466; terapia de anticoagulación concurrente, incluida la aspirina, que no se puede suspender; medicamentos con riesgo conocido de Torsades de Pointes dentro de las 5 semividas de la primera dosis de la intervención del estudio y continuando hasta 5 semividas después de la última dosis de AZD0466.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Administración de vacunas inactivadas o vacunas inmunógenas de proteína/ARN.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al polietilenglicol, productos pegilados o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD0466 u otro mimético BH3.

Criterios de Exclusión - Módulo 1

Criterios de exclusión adicionales para la cohorte B1:

- Pacientes con variante blastoide o pleiomórfica conocida al ingreso al estudio/recaída más reciente.

Criterios de exclusión adicionales para la cohorte B2:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de FL grado 3B.
• Transformación conocida a linfoma agresivo, por ejemplo, linfoma de células grandes.