Исследование фазы I/II AZD0466 в качестве монотерапии или в комбинации с противоопухолевыми агентами при распространенной неходжкинской лимфоме

Критерии включения — основные

• Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия. В некоторых странах согласие родителей может потребоваться в дополнение к форме согласия для пациентов, которым исполнилось 18 лет.
• Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ) согласно определению В-клеточного новообразования в схеме классификации Всемирной организации здравоохранения, за исключением случаев, указанных в критериях исключения.
• Пациент с рецидивом или без ответа по крайней мере на 2, но не более чем на 5 предшествующих схем системного лечения (включая экспериментальную терапию) и для которого нет доступной терапии, которая, как ожидается, улучшит выживаемость (например, стандартная химиотерапия, трансплантация аутологичных стволовых клеток (SCT) ), клеточная терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток (CAR-T).

• Документально подтвержденное активное заболевание, требующее лечения, которое является рецидивирующим или рефрактерным, определяется как:

  • Рецидив/рецидив заболевания после ответа на предыдущую линию (линии) терапии.
  • Прогрессирующее заболевание (рефрактерное) во время или после завершения режима лечения, предшествующего включению в исследование.

• Должен иметь по крайней мере одно измеримое поражение с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) (за исключением MZL), основанное на двумерной оценке ПЭТ и компьютерной томографии (КТ) / магнитно-резонансной томографии (МРТ). Поддающееся измерению поражение определяется как:

  • Для узловых поражений: самый длинный диаметр > 1,5 см
  • При экстранодальных поражениях: самый длинный диаметр > 1 см.
• Оценка общего состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2. Общее состояние не должно ухудшаться на ≥ 2 уровня в течение 2 недель после предоставления информированного согласия.
• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функции
• Адекватная функция сердца, о чем свидетельствует фракция выброса левого желудочка > 50 % при скрининге сердца с множественными входами, магнитно-резонансной томографии или эхокардиограмме.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать определенные протоколом меры контрацепции.
• Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования, включая получение внутривенного введения исследуемого вмешательства и госпитализацию, когда это необходимо, для введения исследуемого лечения и мониторинга.
• Все пациенты должны быть готовы пройти инцизионную или эксцизионную биопсию лимфатического узла или ткани или предоставить биопсию лимфатического узла или ткани из самой последней доступной архивной ткани.
• Для включения в генетический компонент исследования пациенты должны соответствовать определенным в протоколе критериям.

Критерии включения – Модуль 1

Дополнительные критерии включения в когорту B1 (R/R мантийноклеточная лимфома [MCL]):

• Гистологически подтвержденный MCL с документально подтвержденными моноклональными В-клетками, которые имеют хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32) и/или гиперэкспрессируют циклин D1, по оценке исследователя или местного патологоанатома.
• Должен быть рецидив после или без ответа по крайней мере на 2 предшествующие линии лечения, включая одно моноклональное антитело к CD20 (mAb) и ингибитор тирозинкиназы Брутона.

Дополнительные критерии включения в когорту B2 (R/R FL или MZL):

• Гистологически подтвержденный диагноз ФЛ степени 1, 2 или 3а ИЛИ гистологически подтвержденный MZL, включая селезеночный, узловой и экстранодальный подтипы, по оценке исследователя или местного патологоанатома.
• Для пациентов с ФЛ: ранее получавших как минимум 2 схемы системного лечения (включая mAb против CD20 и алкилирующий агент).
• Для пациентов с MZL: ранее получали по крайней мере 2 предшествующие линии системной терапии, включая по крайней мере одну схему, направленную против CD20 mAb, либо в виде монотерапии, либо в виде химиоиммунотерапии (одна только эрадикация Helicobacter pylori и лучевая терапия не будут считаться системной схемой лечения).

Дополнительные критерии включения в когорту B3 (R/R DLBCL):

• Гистологически подтвержденная ДВККЛ (включая трансформированную ФЛ) ИЛИ ФЛ степени 3b.
• Должен пройти 2 линии системной терапии, включая по крайней мере одну схему, направленную против CD20 mAb, и должна быть неэффективной или не подходящей для трансплантации стволовых клеток (если это указано в соответствии с местными руководящими принципами учреждения).

Критерии исключения — основные

• Диагностика посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, трансформации Рихтера, лимфомы Беркитта, лимфомы Беркитта, лимфобластной лимфомы/лейкемии, хронического лимфоцитарного лейкоза, мелколимфоцитарной лимфомы.
• Высокий риск СЛО в соответствии с модификацией Ховарда критериев Каира-Бишопа и/или наличие массивного заболевания.
• Нерешенная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии. Пациенты с невропатией 2 степени или алопецией 2 степени подходят.
• Активная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой, лептоменингеальной болезнью или компрессией спинного мозга.
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека.
• Известный серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; сопутствующая инфекция цитомегаловирусом (ЦМВ).
• Пациенты должны пройти тестирование на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), а лица с активной инфекцией в соответствии с местными рекомендациями по тестированию будут исключены.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний; текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания; неконтролируемая гипертензия; История или активный геморрагический диатез; неконтролируемая активная системная грибковая, бактериальная или другая инфекция.
• Любой из следующих сердечных критериев при скрининге: пациенты с миокардитом в анамнезе в течение одного года после включения в исследование или с сердечной недостаточностью; средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) ≥ 470 мс, полученный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) в отсутствие кардиостимулятора; любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий; любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя.
• История другого опасного для жизни злокачественного новообразования ≤ 2 лет до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Любое из следующего в настоящее время или в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства: аортокоронарное шунтирование; ангиопластика; сосудистый стент; инфаркт миокарда; стенокардия; геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любые другие кровотечения в ЦНС.
• Лечение любым из следующих способов: лучевая терапия менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого вмешательства; любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение ≤ 14 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого вмешательства; любая другая химиотерапия, иммунотерапия, иммунодепрессанты или противораковые препараты в течение 21 дня после первой дозы исследуемого вмешательства; Предварительная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства (пациенты > 6 месяцев после аллогенной ТГСК подходят при отсутствии активной реакции «трансплантат против хозяина» и сопутствующей иммуносупрессивной терапии). Подходящие пациенты должны прекратить иммуносупрессивную терапию по крайней мере за 2 месяца до включения в исследование; предшествующая клеточная терапия, такая как CAR-T и/или аутологичная ТГСК, в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства; обширная операция ≤ 21 дня или малая хирургическая процедура ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства; отпускаемые по рецепту или без рецепта лекарства или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2D6, или обратимых умеренных или сильных ингибиторов цитохрома 3A (CYP3A), прием которых нельзя прекратить в течение 5 периодов полувыведения первой дозы исследуемого вмешательства и удерживались на протяжении всего исследования до 14 дней после последней дозы AZD0466; ингибиторы или индукторы CYP3A4, основанные на умеренном или сильном механизме, прием которых нельзя прекратить в течение 5 периодов полувыведения плюс 12 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и отменить до 14 дней после приема последней дозы AZD0466; одновременная антикоагулянтная терапия, включая аспирин, которую нельзя прекращать; лекарства с известным риском Torsades de Pointes в течение 5 периодов полувыведения после первой дозы исследуемого вмешательства и до 5 периодов полувыведения после последней дозы AZD0466.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Введение инактивированных вакцин или белковых/РНК-иммуногенных вакцин.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к полиэтиленгликолю, пегилированным продуктам или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD0466 или другому миметику BH3.

Критерии исключения – Модуль 1

Дополнительные критерии исключения для когорты B1:

- Пациенты с известным бластоидным или плейоморфным вариантом на момент включения в исследование/последний рецидив.

Дополнительные критерии исключения для когорты B2:

• Гистологически подтвержден диагноз ФЛ 3Б степени.
• Известная трансформация в агрессивную лимфому, например крупноклеточную лимфому.