Uno studio di fase I/II su AZD0466 in monoterapia o in combinazione con agenti antitumorali nel linfoma non-Hodgkin avanzato

Criteri di inclusione - Core

• Il paziente deve avere un'età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato. In alcuni paesi, può essere richiesto il consenso dei genitori in aggiunta a un modulo di assenso per i pazienti di età pari o superiore a 18 anni.
• - Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente documentata di linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) come definito da una neoplasia a cellule B nello schema di classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità, ad eccezione di quanto indicato nei criteri di esclusione.
• Il paziente ha avuto una ricaduta dopo o non ha risposto ad almeno 2 ma non più di 5 regimi di trattamento sistemico precedenti (inclusa la terapia sperimentale) e per il quale non è disponibile alcuna terapia che dovrebbe migliorare la sopravvivenza (p. es., chemioterapia standard, trapianto autologo di cellule staminali (SCT) ), terapia cellulare con recettore chimerico dell'antigene T (CAR-T).

• Malattia attiva documentata che richiede un trattamento recidivante o refrattario definito come:

  • Ricorrenza/recidiva della malattia dopo la risposta alla/e precedente/e linea/e di terapia.
  • - Malattia progressiva (refrattaria) al/dopo il completamento del regime di trattamento precedente l'ingresso nello studio.

• Deve avere almeno una lesione avida misurabile con tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) (ad eccezione di MZL), basata su valutazione bidimensionale su PET e tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI). Una lesione misurabile è definita come:

  • Per lesioni linfonodali: diametro maggiore > 1,5 cm
  • Per lesioni extranodali: diametro maggiore > 1 cm
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Il performance status non deve essersi deteriorato di ≥ 2 livelli entro 2 settimane dopo aver fornito il consenso informato.
• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale
• Adeguata funzione cardiaca dimostrata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% allo screening dell'acquisizione multigate cardiaca, alla risonanza magnetica o all'ecocardiogramma.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare misure contraccettive definite dal protocollo.
• Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste, inclusa la somministrazione IV dell'intervento dello studio e il ricovero in ospedale, quando richiesto, per la somministrazione del trattamento e del monitoraggio dello studio.
• Tutti i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia linfonodale o tissutale incisionale o escissionale o a fornire una biopsia linfonodale o tissutale dal tessuto d'archivio più recente disponibile.
• Per l'inclusione nella componente genetica dello studio, i pazienti devono soddisfare i criteri definiti dal protocollo.

Criteri di inclusione - Modulo 1

Ulteriori criteri di inclusione per la coorte B1 (linfoma mantellare R/R [MCL]):

• MCL confermato istologicamente, con documentazione di cellule B monoclonali che hanno una traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraesprimono ciclina D1, come valutato dallo sperimentatore o dal patologo locale.
• Deve aver avuto una ricaduta dopo o non aver risposto ad almeno 2 precedenti linee di trattamento, incluso un anticorpo monoclonale anti-CD20 (mAb) e un inibitore della tirosina chinasi di Bruton.

Ulteriori criteri di inclusione per la coorte B2 (R/R FL o MZL):

• Diagnosi istologicamente confermata di FL Grado 1, 2 o 3a O MZL confermato istologicamente inclusi sottotipi splenici, nodali ed extranodali, come valutato dallo sperimentatore o dal patologo locale.
• Per i pazienti FL: hanno ricevuto in precedenza almeno 2 precedenti regimi di trattamento sistemico (inclusi mAb anti-CD20 e un agente alchilante).
• Per i pazienti MZL: hanno ricevuto in precedenza almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica, incluso almeno un regime diretto contro mAb anti-CD20 in monoterapia o come chemioimmunoterapia (l'eradicazione dell'Helicobacter pylori e la radioterapia da sole non saranno considerate un regime di trattamento sistemico).

Ulteriori criteri di inclusione per la coorte B3 (R/R DLBCL):

• DLBCL istologicamente confermato (incluso FL trasformato) O FL Grado 3b.
• Deve aver ricevuto 2 linee di terapia sistemica, incluso almeno un regime diretto contro mAb anti-CD20 e deve aver fallito o non essere idoneo al trapianto di cellule staminali (se indicato dalle linee guida istituzionali locali).

Criteri di esclusione - Core

• Diagnosi di malattia linfoproliferativa post-trapianto, trasformazione di Richter, linfoma di Burkitt, linfoma simil-Burkitt, linfoma/leucemia linfoblastica, leucemia linfatica cronica, piccolo linfoma linfocitico.
• Alto rischio di TLS secondo la modifica di Howard dei criteri Cairo-Bishop e/o la presenza di bulky disease.
• Tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale. Sono ammissibili i pazienti con neuropatia di grado 2 o alopecia di grado 2.
• Porpora trombocitopenica idiopatica attiva.
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
• Stato sierologico noto che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; concomitante infezione da citomegalovirus (CMV).
• I pazienti devono essere testati per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e saranno esclusi quelli con infezione attiva in conformità con le linee guida locali sui test.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate; condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate; ipertensione incontrollata; storia di, o attiva, diatesi emorragica; infezioni fungine, batteriche o di altro tipo sistemiche attive incontrollate.
• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci allo screening: pazienti con una storia di miocardite entro un anno dall'ingresso nello studio o insufficienza cardiaca; intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) ≥ 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), in assenza di pacemaker cardiaco; eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici; qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo.
• Storia di un altro tumore maligno pericoloso per la vita ≤ 2 anni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Uno qualsiasi dei seguenti attualmente o nei 6 mesi precedenti la prima dose dell'intervento in studio: innesto di bypass coronarico; angioplastica; stent vascolare; infarto miocardico; angina pectoris; ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del SNC.
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti: radioterapia meno di 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio; qualsiasi agente sperimentale o farmaco in studio da uno studio clinico precedente entro ≤ 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose dell'intervento dello studio; qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia, farmaci immunosoppressori o agenti antitumorali entro 21 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio; - Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 6 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio (i pazienti > 6 mesi dopo l'HSCT allogenico sono eleggibili in assenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e concomitante terapia immunosoppressiva). I pazienti eleggibili devono aver interrotto l'immunosoppressione almeno 2 mesi prima dell'ingresso nello studio; precedenti terapie cellulari come CAR-T e/o HSCT autologo entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio; chirurgia maggiore ≤ 21 giorni o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni, prima della prima dose dell'intervento dello studio; farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere substrati sensibili di BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2D6, o inibitori reversibili moderati o forti del citocromo 3A (CYP3A), che non possono essere interrotti entro 5 emivite della prima dose dell'intervento dello studio e trattenute durante lo studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466; inibitori o induttori moderati o forti basati sul meccanismo del CYP3A4 che non possono essere interrotti entro 5 emivite più 12 giorni dal farmaco prima della prima dose dell'intervento dello studio e sospesi fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466; concomitante terapia anticoagulante, inclusa l'aspirina, che non può essere interrotta; farmaci con rischio noto di Torsades de Pointes entro 5 emivite dalla prima dose dell'intervento dello studio e continuando fino a 5 emivite dopo l'ultima dose di AZD0466.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Somministrazione di vaccini inattivati ​​o vaccini immunogeni proteici/RNA.
• Pazienti con nota ipersensibilità al polietilenglicole, ai prodotti pegilati o ai farmaci con struttura chimica o classe simili a AZD0466 o altri mimetici di BH3.

Criteri di esclusione - Modulo 1

Ulteriori criteri di esclusione per la coorte B1:

- Pazienti con variante blastoide o pleiomorfa nota all'ingresso nello studio/recidiva più recente.

Ulteriori criteri di esclusione per la coorte B2:

• Diagnosi istologicamente confermata di FL grado 3B.
• Trasformazione nota in linfoma aggressivo, ad esempio linfoma a grandi cellule.