En fas I/II-studie av AZD0466 som monoterapi eller i kombination med anticancermedel vid avancerad non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier- Kärna

• Patienten måste vara ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket. I vissa länder kan föräldrarnas samtycke krävas utöver ett samtyckesformulär för patienter som är 18 år gamla.
• Patienten måste ha histologiskt dokumenterad diagnos av B-cells non-Hodgkin-lymfom (B-NHL) enligt definitionen av en B-cellsneoplasma i Världshälsoorganisationens klassificeringsschema förutom vad som anges i uteslutningskriterierna.
• Patienten har återfallit efter eller misslyckats med att svara på minst 2 men inte mer än 5 tidigare systemiska behandlingsregimer (inklusive undersökningsterapi) och för vilken det inte finns någon tillgänglig terapi som förväntas förbättra överlevnaden (t.ex. standardkemoterapi, autolog stamcellstransplantation (SCT) T-cell (CAR-T) cellterapi).

• Dokumenterad aktiv sjukdom som kräver behandling som är återfallande eller refraktär definierad som:

  • Återfall/återfall av sjukdom efter svar på tidigare behandlingslinjer.
  • Progressiv sjukdom (refraktär) på/efter avslutad behandlingsregimen före inträde i studien.

• Måste ha minst en mätbar, fluorodeoxiglukosemissionstomografi (FDG-PET) avid lesion (förutom MZL), baserad på tvådimensionell bedömning av PET och datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI). En mätbar lesion definieras som:

  • För nodalskador: längsta diameter > 1,5 cm
  • För extranodala lesioner: längsta diameter > 1 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng ≤ 2. Prestationsstatus får inte ha försämrats med ≥ 2 nivåer inom 2 veckor efter att ha lämnat informerat samtycke.
• Tillräcklig hematologisk, lever- och njurfunktion
• Tillräcklig hjärtfunktion som visas av vänsterkammars ejektionsfraktion > 50 % vid screening av multigated hjärtinsamling, magnetisk resonanstomografi eller ekokardiogram.
• Kvinnor i fertil ålder och män bör använda protokolldefinierade preventivmedel.
• Villig och kapabel att delta i alla erforderliga studieutvärderingar och procedurer, inklusive att få IV-administrering av studieintervention och intagning på sjukhus, när så krävs, för administrering av studiebehandling och övervakning.
• Alla patienter måste vara villiga att genomgå en incisions- eller excisionslymfkörtel- eller vävnadsbiopsi eller att tillhandahålla en lymfkörtel- eller vävnadsbiopsi från den senaste tillgängliga arkivvävnaden.
• För inkludering i den genetiska komponenten av studien måste patienter uppfylla protokolldefinierade kriterier.

Inklusionskriterier – Modul 1

Ytterligare inklusionskriterier för kohort B1 (R/R mantelcellslymfom [MCL]):

• Histologiskt bekräftad MCL, med dokumentation av monoklonala B-celler som har en kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) och/eller överuttrycker cyklin D1, enligt bedömning av utredare eller lokal patolog.
• Måste ha återfallit efter eller misslyckats med att svara på minst 2 tidigare behandlingslinjer, inklusive en anti-CD20 monoklonal antikropp (mAb) och en Brutons tyrosinkinashämmare.

Ytterligare inkluderingskriterier för kohort B2 (R/R FL eller MZL):

• Histologiskt bekräftad diagnos av FL Grad 1, 2 eller 3a ELLER histologiskt bekräftad MZL inklusive mjälte, nodal och extranodal subtyper, enligt bedömning av utredare eller lokal patolog.
• För FL-patienter: Har tidigare fått minst 2 tidigare systemiska behandlingsregimer (inklusive anti-CD20 mAb och ett alkylerande medel).
• För MZL-patienter: Har tidigare fått minst 2 tidigare rader av systemisk behandling inklusive minst en anti-CD20 mAb-riktad regim antingen som monoterapi eller som kemoimmunterapi (Helicobacter pylori-utrotning och strålbehandling enbart kommer inte att betraktas som en systemisk behandlingsregim).

Ytterligare inkluderingskriterier för kohort B3 (R/R DLBCL):

• Histologiskt bekräftad DLBCL (inklusive transformerad FL) ELLER FL Grad 3b.
• Måste ha fått 2 rader av systemisk terapi inklusive minst en anti-CD20 mAb-riktad regim och måste ha misslyckats eller inte är kvalificerad för stamcellstransplantation (om detta anges enligt lokala institutionella riktlinjer).

Uteslutningskriterier- Kärna

• Diagnos av lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation, Richters transformation, Burkitts lymfom, Burkitt-liknande lymfom, lymfoblastiskt lymfom/leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, små lymfatiska lymfom.
• Hög risk för TLS enligt Howard modifiering av Cairo-Bishop kriterier och/eller förekomst av skrymmande sjukdom.
• Olöst toxicitet från tidigare anticancerterapi. Patienter med grad 2 neuropati eller grad 2 alopeci är berättigade.
• Aktiv idiopatisk trombocytopenisk purpura.
• Aktivt inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av lymfom, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression.
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus.
• Känt serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion; samtidig infektion med cytomegalovirus (CMV).
• Patienter måste testas för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) och de med aktiv infektion i enlighet med lokala testriktlinjer kommer att uteslutas.
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar; nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd; okontrollerad hypertoni; historia av, eller aktiva, blödande diateser; okontrollerad aktiv systemisk svamp-, bakterie- eller annan infektion.
• Något av följande hjärtkriterier vid screening: patienter med myokardit i anamnesen inom ett år efter att studien påbörjats, eller hjärtsvikt; genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) ≥ 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), i frånvaro av en pacemaker; några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser; eventuella kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG.
• En annan livshotande malignitet i anamnesen ≤ 2 år före första dos av studieintervention.
• Något av följande för närvarande eller under de 6 månaderna före den första dosen av studieintervention: kransartärbypasstransplantat; angioplastik; vaskulär stent; hjärtinfarkt; angina pectoris; hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller andra CNS-blödningar.
• Behandling med något av följande: strålbehandling mindre än 2 veckor före den första dosen av studieintervention; alla prövningsmedel eller studieläkemedel från en tidigare klinisk studie inom ≤ 14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studieintervention; annan kemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv medicin eller anticancermedel inom 21 dagar efter den första dosen av studieintervention; Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 6 månader från den första dosen av studieintervention (patienter > 6 månader efter allogen HSCT är berättigade i frånvaro av aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom och samtidig immunsuppressiv terapi). Kvalificerade patienter måste ha slutat immunsuppression minst 2 månader före studiestart; tidigare cellulära terapier såsom CAR-T och/eller autolog HSCT inom 3 månader före den första dosen av studieintervention; större operation ≤ 21 dagar, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar, före den första dosen av studieintervention; receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga substrat för BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6, eller reversibelt måttligt eller starkt cytokrom 3A (disktorontinuerad) inom vilket inte kan inhiberas i CYP3A. 5 halveringstider av den första dosen av studieintervention och hölls under hela studien till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466; måttliga eller starka mekanismbaserade hämmare eller inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas inom 5 halveringstider plus 12 dagar efter läkemedlet före den första dosen av studieinterventionen och hålls tillbaka till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466; samtidig antikoagulationsbehandling, inklusive aspirin, som inte kan stoppas; läkemedel med känd risk för Torsades de Pointes inom 5 halveringstider efter den första dosen av studieinterventionen och fortsätter till 5 halveringstider efter den sista dosen av AZD0466.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före första dos av studieintervention.
• Administrering av inaktiverade vacciner eller protein/RNA-immunogenvacciner.
• Patienter med känd överkänslighet mot polyetylenglykol, pegylerade produkter eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD0466 eller andra BH3-härmare.

Uteslutningskriterier- Modul 1

Ytterligare uteslutningskriterier för kohort B1:

- Patienter med känd blastoid eller pleiomorf variant vid studiestart/senaste återfall.

Ytterligare uteslutningskriterier för kohort B2:

• Histologiskt bekräftad diagnos av FL grad 3B.
• Känd transformation till aggressivt lymfom, t.ex. storcelligt lymfom.