En fase I/II-studie av AZD0466 som monoterapi eller i kombinasjon med antikreftmidler ved avansert non-Hodgkin lymfom

Inkluderingskriterier- Kjerne

• Pasienten må være ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke. I noen land kan foreldres samtykke kreves i tillegg til et samtykkeskjema for pasienter som er 18 år.
• Pasienten må ha histologisk dokumentert diagnose av B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) som definert av en B-celle neoplasma i Verdens helseorganisasjons klassifiseringsskjema, bortsett fra det som er angitt i eksklusjonskriteriene.
• Pasienten har fått tilbakefall etter eller ikke har respondert på minst 2 men ikke mer enn 5 tidligere systemiske behandlingsregimer (inkludert undersøkelsesbehandling) og for hvem det ikke er tilgjengelig terapi som forventes å forbedre overlevelsen (f.eks. standard kjemoterapi, autolog stamcelletransplantasjon (SCT) ), kimær antigenreseptor T-celle (CAR-T) celleterapi).

• Dokumentert aktiv sykdom som krever behandling som er residiverende eller refraktær definert som:

  • Tilbakefall/tilbakefall av sykdom etter respons på tidligere behandlingslinje(r).
  • Progressiv sykdom (refraktær) på/etter fullføring av behandlingsregimet før inntreden i studien.

• Må ha minst én målbar, fluorodeoksyglukose positronemisjonstomografi (FDG-PET) avid lesjon (unntatt MZL), basert på todimensjonal vurdering på PET og computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI). En målbar lesjon er definert som:

  • For nodallesjoner: lengste diameter > 1,5 cm
  • For ekstranodale lesjoner: lengste diameter > 1 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatusscore ≤ 2. Ytelsesstatus må ikke ha forverret seg med ≥ 2 nivåer innen 2 uker etter at informert samtykke er gitt.
• Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon
• Tilstrekkelig hjertefunksjon som demonstrert ved venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon > 50 % ved screening av multigated hjerteinnsamling, magnetisk resonansavbildning eller ekkokardiogram.
• Kvinner i fertil alder og menn bør bruke protokolldefinerte prevensjonstiltak.
• Villig og i stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer, inkludert å motta IV-administrasjon av studieintervensjon og innleggelse på sykehus, når det er nødvendig, for administrering av studiebehandling og overvåking.
• Alle pasienter må være villige til å gjennomgå en snitt- eller eksisjonslymfeknute- eller vevsbiopsi eller å gi en lymfeknute- eller vevsbiopsi fra det nyeste tilgjengelige arkivvevet.
• For inkludering i den genetiske komponenten av studien, må pasienter oppfylle protokolldefinerte kriterier.

Inkluderingskriterier – Modul 1

Ytterligere inklusjonskriterier for kohort B1 (R/R mantelcellelymfom [MCL]):

• Histologisk bekreftet MCL, med dokumentasjon av monoklonale B-celler som har en kromosomtranslokasjon t(11;14)(q13;q32) og/eller overuttrykker cyclin D1, vurdert av etterforsker eller lokal patolog.
• Må ha fått tilbakefall etter eller ikke respondert på minst 2 tidligere behandlingslinjer, inkludert ett anti-CD20 monoklonalt antistoff (mAb) og en Brutons tyrosinkinasehemmer.

Ytterligere inkluderingskriterier for kohort B2 (R/R FL eller MZL):

• Histologisk bekreftet diagnose av FL grad 1, 2 eller 3a ELLER histologisk bekreftet MZL inkludert milt, nodale og ekstranodale subtyper, vurdert av etterforsker eller lokal patolog.
• For FL-pasienter: Tidligere mottatt minst 2 tidligere systemiske behandlingsregimer (inkludert anti-CD20 mAb og et alkyleringsmiddel).
• For MZL-pasienter: Tidligere mottatt minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi inkludert minst ett anti-CD20 mAb-rettet regime, enten som monoterapi eller som kjemoimmunterapi (helicobacter pylori-utryddelse og strålebehandling alene vil ikke bli ansett som et systemisk behandlingsregime).

Ytterligere inkluderingskriterier for kohort B3 (R/R DLBCL):

• Histologisk bekreftet DLBCL (inkludert transformert FL) ELLER FL Grad 3b.
• Må ha mottatt 2 linjer med systemisk terapi inkludert minst ett anti-CD20 mAb-rettet regime og må ha mislyktes eller være ikke kvalifisert for stamcelletransplantasjon (hvis indisert i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer).

Eksklusjonskriterier- Kjerne

• Diagnose av post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom, Richters transformasjon, Burkitts lymfom, Burkitt-lignende lymfom, lymfoblastisk lymfom/leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, lite lymfatisk lymfom.
• Høy risiko for TLS i henhold til Howard-modifisering av Cairo-Bishop-kriteriene og/eller tilstedeværelsen av voluminøs sykdom.
• Uløst toksisitet fra tidligere kreftbehandling. Pasienter med grad 2 nevropati eller grad 2 alopecia er kvalifisert.
• Aktiv idiopatisk trombocytopenisk purpura.
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av lymfom, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon.
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus.
• Kjent serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; samtidig infeksjon med cytomegalovirus (CMV).
• Pasienter må testes for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), og de med aktiv infeksjon i henhold til lokale testretningslinjer vil bli ekskludert.
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer; nåværende ustabile eller ukompenserte respirasjons- eller hjertetilstander; ukontrollert hypertensjon; historie med, eller aktive, blødende diateser; ukontrollert aktiv systemisk sopp-, bakterie- eller annen infeksjon.
• Enhver av følgende hjertekriterier ved screening: pasienter med myokarditt i anamnesen innen ett år etter studiestart, eller hjertesvikt; gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) ≥ 470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), i fravær av en pacemaker; alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser; eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG.
• Anamnese med en annen livstruende malignitet ≤ 2 år før første dose av studieintervensjon.
• Enhver av følgende for øyeblikket eller i de 6 månedene før den første dosen av studieintervensjon: koronar bypassgraft; angioplastikk; vaskulær stent; hjerteinfarkt; angina pectoris; hemorragisk eller trombotisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller annen CNS-blødning.
• Behandling med ett av følgende: strålebehandling mindre enn 2 uker før første dose av studieintervensjon; eventuelle undersøkelsesmidler eller studiemedikamenter fra en tidligere klinisk studie innen ≤ 14 dager eller 5 halveringstider før den første dosen av studieintervensjon; annen kjemoterapi, immunterapi, immunsuppressive medisiner eller antikreftmidler innen 21 dager etter den første dosen av studieintervensjonen; Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 6 måneder fra første dose av studieintervensjon (pasienter > 6 måneder etter allogen HSCT er kvalifisert i fravær av aktiv graft-versus host-sykdom og samtidig immunsuppressiv behandling). Kvalifiserte pasienter må ha stoppet immunsuppresjon minst 2 måneder før studiestart; tidligere cellulære terapier som CAR-T og/eller autolog HSCT innen 3 måneder før den første dosen av studieintervensjon; større operasjon ≤ 21 dager, eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤ 7 dager, før den første dosen av studieintervensjon; reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter som er kjent for å være sensitive substrater for BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6, eller reversibelt moderat eller sterkt cytokrom 3A (disktorontinuert innenfor som ikke kan hemmes i CYP3A) 5 halveringstider av den første dosen av studieintervensjon og holdt tilbake gjennom hele studien til 14 dager etter siste dose av AZD0466; moderate eller sterke mekanismebaserte hemmere eller induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres innen 5 halveringstider pluss 12 dager av legemidlet før den første dosen av studieintervensjon og holdes tilbake til 14 dager etter siste dose av AZD0466; samtidig antikoagulasjonsbehandling, inkludert aspirin, som ikke kan stoppes; medisiner med kjent risiko for Torsades de Pointes innen 5 halveringstider etter den første dosen av studieintervensjonen og fortsetter til 5 halveringstider etter den siste dosen av AZD0466.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studieintervensjon.
• Administrering av inaktiverte vaksiner eller protein/RNA-immunogenvaksiner.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor polyetylenglykol, pegylerte produkter eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD0466 eller andre BH3-mimetika.

Ekskluderingskriterier – Modul 1

Ytterligere eksklusjonskriterier for kohort B1:

- Pasienter med kjent blastoid eller pleiomorf variant ved studiestart/siste tilbakefall.

Ytterligere eksklusjonskriterier for kohort B2:

• Histologisk bekreftet diagnose av FL grad 3B.
• Kjent transformasjon til aggressivt lymfom, f.eks. storcellet lymfom.