Badanie fazy I/II AZD0466 w monoterapii lub w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi w zaawansowanym chłoniaku nieziarniczym

Kryteria włączenia — rdzeń

• Pacjent musi być w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody. W niektórych krajach oprócz formularza zgody może być wymagana zgoda rodziców w przypadku pacjentów w wieku 18 lat.
• Pacjent musi mieć udokumentowane histologicznie rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego z komórek B (B-NHL), zgodnie z definicją nowotworu z komórek B w schemacie klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia, z wyjątkiem przypadków określonych w kryteriach wykluczenia.
• Nawrót choroby u pacjenta lub brak odpowiedzi na co najmniej 2, ale nie więcej niż 5 wcześniejszych schematów leczenia systemowego (w tym terapii eksperymentalnej) i dla którego nie ma dostępnej terapii, która mogłaby poprawić przeżycie (np. standardowa chemioterapia, autologiczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) ), terapia komórkowa chimerycznego receptora antygenu T (CAR-T).

• Udokumentowana czynna choroba wymagająca leczenia, która jest nawracająca lub oporna na leczenie, zdefiniowana jako:

  • Nawrót/nawrót choroby po odpowiedzi na wcześniejsze linie leczenia.
  • Postępująca choroba (oporna na leczenie) w trakcie/po zakończeniu schematu leczenia poprzedzającego włączenie do badania.

• Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę pozytonowej tomografii emisyjnej z fluorodeoksyglukozą (FDG-PET) (z wyjątkiem MZL), opartą na dwuwymiarowej ocenie PET i tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI). Mierzalną zmianę definiuje się jako:

  • W przypadku zmian węzłowych: najdłuższa średnica > 1,5 cm
  • Dla zmian pozawęzłowych: najdłuższa średnica > 1 cm
• Wskaźnik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Stan sprawności nie może ulec pogorszeniu o ≥ 2 poziomy w ciągu 2 tygodni od wyrażenia świadomej zgody.
• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki
• Odpowiednia czynność serca, wykazana przez frakcję wyrzutową lewej komory > 50% w przesiewowej akwizycji wielobramkowej serca, obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego lub echokardiogramie.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne określone w protokole.
• Chęć i zdolność do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badania, w tym dożylnym podaniu interwencji w ramach badania i przyjęciu do szpitala, gdy jest to wymagane, w celu podania badanego leku i monitorowania.
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji węzła chłonnego lub biopsji tkanki lub pobrania węzła chłonnego lub biopsji tkanki z najnowszej dostępnej tkanki archiwalnej.
• W celu włączenia do genetycznego komponentu badania pacjenci muszą spełniać kryteria określone w protokole.

Kryteria włączenia – Moduł 1

Dodatkowe kryteria włączenia dla kohorty B1 (chłoniak z komórek płaszcza R/R [MCL]):

• Histologicznie potwierdzony MCL, z dokumentacją monoklonalnych komórek B, które mają translokację chromosomu t(11;14)(q13;q32) i/lub wykazują nadekspresję cykliny D1, zgodnie z oceną badacza lub lokalnego patologa.
• Musiał wystąpić nawrót po co najmniej 2 wcześniejszych liniach leczenia lub brak odpowiedzi na co najmniej 2 wcześniejsze linie leczenia, w tym jedno przeciwciało monoklonalne (mAb) anty-CD20 i inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona.

Dodatkowe kryteria włączenia do kohorty B2 (R/R FL lub MZL):

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie FL stopnia 1, 2 lub 3a LUB potwierdzone histologicznie MZL, w tym podtypy śledziony, węzłów chłonnych i pozawęzłowych, w ocenie badacza lub miejscowego patologa.
• Pacjenci z FL: Wcześniej otrzymali co najmniej 2 schematy leczenia systemowego (w tym mAb anty-CD20 i środek alkilujący).
• Dla pacjentów z MZL: wcześniej otrzymali co najmniej 2 linie leczenia systemowego, w tym co najmniej jeden schemat ukierunkowany na mAb anty-CD20, w monoterapii lub jako chemioimmunoterapia (sama eradykacja Helicobacter pylori i radioterapia nie będą uważane za schemat leczenia ogólnoustrojowego).

Dodatkowe kryteria włączenia do kohorty B3 (R/R DLBCL):

• Histologicznie potwierdzony DLBCL (w tym transformowany FL) LUB FL stopnia 3b.
• Musi otrzymać 2 linie terapii ogólnoustrojowej, w tym co najmniej jeden schemat ukierunkowany na mAb anty-CD20 i musi zakończyć się niepowodzeniem lub nie kwalifikuje się do przeszczepu komórek macierzystych (jeśli jest to wskazane zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji).

Kryteria wykluczenia — rdzeń

• Diagnostyka potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej, transformacji Richtera, chłoniaka Burkitta, chłoniaka typu Burkitta, chłoniaka/białaczki limfoblastycznej, przewlekłej białaczki limfatycznej, chłoniaka z małych limfocytów.
• Wysokie ryzyko TLS zgodnie z modyfikacją Howarda w kryteriach Cairo-Bishop i/lub obecność choroby masywnej.
• Nierozwiązana toksyczność z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Kwalifikują się pacjenci z neuropatią stopnia 2 lub łysieniem stopnia 2.
• Czynna idiopatyczna plamica małopłytkowa.
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, chorobę opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności.
• Znany status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; współistniejące zakażenie wirusem cytomegalii (CMV).
• Pacjenci muszą zostać przebadani na obecność koronawirusa 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), a osoby z aktywną infekcją zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi badań zostaną wykluczone.
• Wszelkie dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych; obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca; niekontrolowane nadciśnienie; historia lub aktywne skazy krwotoczne; niekontrolowana aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub inna.
• którekolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych podczas badania przesiewowego: pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu jednego roku przed włączeniem do badania lub z niewydolnością serca; średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥ 470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy braku rozrusznika serca; wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii; wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG.
• Historia innego zagrażającego życiu nowotworu złośliwego ≤ 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Którekolwiek z poniższych obecnie lub w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji: pomostowanie aortalno-wieńcowe; angioplastyka; stent naczyniowy; zawał mięśnia sercowego; dusznica bolesna; udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub inne krwawienia do OUN.
• Leczenie za pomocą któregokolwiek z poniższych: radioterapia na mniej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanej interwencji; wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu ≤ 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania; jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia, leki immunosupresyjne lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanej interwencji; Wcześniejszy allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji (pacjenci > 6 miesięcy po allogenicznym HSCT kwalifikują się pod warunkiem braku aktywnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi i jednoczesnej terapii immunosupresyjnej). Kwalifikujący się pacjenci muszą przerwać immunosupresję co najmniej 2 miesiące przed włączeniem do badania; wcześniejsze terapie komórkowe, takie jak CAR-T i/lub autologiczny HSCT w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji; poważny zabieg chirurgiczny ≤ 21 dni lub drobny zabieg chirurgiczny ≤ 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji; leki wydawane na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2D6 lub odwracalnymi umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami cytochromu 3A (CYP3A), których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania pierwszej dawki badanej interwencji i wstrzymane w trakcie badania do 14 dni po ostatniej dawce AZD0466; umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory CYP3A4 oparte na mechanizmie, których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania plus 12 dni leku przed pierwszą dawką badanej interwencji i wstrzymać do 14 dni po ostatniej dawce AZD0466; jednoczesna terapia przeciwzakrzepowa, w tym aspiryna, której nie można przerwać; leki o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes w ciągu 5 okresów półtrwania od pierwszej dawki badanej interwencji i kontynuowane do 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce AZD0466.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Podawanie szczepionek inaktywowanych lub immunogennych szczepionek białkowych/RNA.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na glikol polietylenowy, produkty pegylowane lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD0466 lub innych mimetyków BH3.

Kryteria wykluczenia — moduł 1

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kohorty B1:

- Pacjenci ze znanym wariantem blastoidalnym lub pleomorficznym na początku badania/ostatnim nawrocie.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kohorty B2:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie FL stopnia 3B.
• Znana transformacja w agresywnego chłoniaka, np. chłoniaka wielkokomórkowego.