AZD0466 作为单药治疗或联合抗癌药物治疗晚期非霍奇金淋巴瘤的 I/II 期研究

纳入标准 - 核心

• 患者在签署知情同意书时必须年满 18 岁。 在某些国家/地区，对于 18 岁的患者，除了同意书外，还可能需要父母同意。
• 患者必须具有世界卫生组织分类方案中由 B 细胞肿瘤定义的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的组织学诊断，排除标准中注明的除外。
• 患者在接受至少 2 次但不超过 5 次既往全身治疗方案（包括研究性治疗）后复发或无反应，并且没有可用于改善生存期的治疗（例如，标准化疗、自体干细胞移植（SCT） )、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞疗法)。

• 有记录的活动性疾病需要治疗，且复发或难治性定义为：

  • 对先前的治疗线有反应后疾病复发/复发。
  • 在进入研究之前完成治疗方案时/之后进行性疾病（难治性）。

• 基于 PET 和计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 扫描的二维评估，必须至少有一个可测量的、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 强烈病变（MZL 除外）。 可测量的病变定义为：

  • 对于淋巴结病变：最长直径 > 1.5 cm
  • 对于结外病变：最长直径 > 1 cm
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态评分 ≤ 2。在提供知情同意后 2 周内，体能状态不得恶化 ≥ 2 级。
• 足够的血液学、肝和肾功能
• 在筛查心脏多门控采集、磁共振成像或超声心动图时，左心室射血分数 > 50% 证明有足够的心脏功能。
• 有生育能力的女性和男性应使用规程规定的避孕措施。
• 愿意并能够参与所有必需的研究评估和程序，包括接受静脉注射研究干预，并在需要时入院接受研究治疗和监测。
• 所有患者都必须愿意接受切开或切除的淋巴结或组织活检，或提供最新可用档案组织的淋巴结或组织活检。
• 为了纳入研究的遗传部分，患者必须满足方案规定的标准。

纳入标准 - 模块 1

队列 B1（R/R 套细胞淋巴瘤 [MCL]）的其他纳入标准：

• 经组织学证实的 MCL，具有由研究者或当地病理学家评估的具有染色体易位 t(11;14)(q13;q32) 和/或过度表达细胞周期蛋白 D1 的单克隆 B 细胞的文件。
• 必须在至少 2 种先前的治疗后复发或没有反应，包括一种抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 和一种布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂。

队列 B2（R/R FL 或 MZL）的其他纳入标准：

• 由研究者或当地病理学家评估的经组织学证实的 FL 1、2 或 3a 级诊断或经组织学证实的 MZL，包括脾脏、结节和结外亚型。
• 对于 FL 患者：之前至少接受过 2 次全身治疗（包括抗 CD20 mAb 和烷化剂）。
• 对于 MZL 患者：之前接受过至少 2 种先前的全身治疗，包括至少一种抗 CD20 mAb 定向方案作为单一疗法或化学免疫疗法（单独的幽门螺杆菌根除和放射疗法将不被视为全身治疗方案）。

队列 B3 (R/R DLBCL) 的其他纳入标准：

• 组织学证实的 DLBCL（包括转化的 FL）或 FL 3b 级。
• 必须接受过 2 线全身治疗，包括至少一种抗 CD20 mAb 定向方案，并且必须失败或不符合干细胞移植的条件（如果根据当地机构指南有指示）。

排除标准 - 核心

• 移植后淋巴增生性疾病、里氏转化、伯基特淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤的诊断。
• 根据 Howard 修改的 Cairo-Bishop 标准和/或存在大块疾病，TLS 的高风险。
• 先前抗癌治疗未解决的毒性。 患有 2 级神经病变或 2 级脱发的患者符合条件。
• 活动性特发性血小板减少性紫癜。
• 淋巴瘤、软脑膜疾病或脊髓压迫导致活动性中枢神经系统 (CNS) 受累。
• 已知的人类免疫缺陷病毒感染史。
• 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的已知血清学状态；并发感染巨细胞病毒（CMV）。
• 必须对患者进行严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 检测，根据当地检测指南进行活动性感染的患者将被排除在外。
• 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据；当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况；不受控制的高血压;有出血体质或活动性出血体质的病史；不受控制的活动性全身性真菌、细菌或其他感染。
• 筛选时符合以下任何一项心脏标准：进入研究一年内有心肌炎病史或心力衰竭的患者；在没有心脏起搏器的情况下，从 3 次心电图 (ECG) 获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) ≥ 470 毫秒；任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素；静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常。
• 在第一次研究干预之前 ≤ 2 年的另一种危及生命的恶性肿瘤病史。
• 目前或在首次研究干预前的 6 个月内有以下任何一项： 冠状动脉旁路移植术；血管成形术；血管支架；心肌梗塞;心绞痛;出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血。
• 接受以下任何一种治疗： 在首次研究干预前不到 2 周进行放疗；在研究干预首次给药前 ≤ 14 天或 5 个半衰期内来自先前临床研究的任何研究药物或研究药物；在首次研究干预后 21 天内接受任何其他化学疗法、免疫疗法、免疫抑制药物或抗癌药；首次接受研究干预后 6 个月内接受过同种异体造血干细胞移植 (HSCT)（在没有活动性移植物抗宿主病和伴随免疫抑制治疗的情况下，同种异体 HSCT 后 > 6 个月的患者符合条件）。 符合条件的患者必须在进入研究前至少 2 个月停止免疫抑制；在首次研究干预前 3 个月内接受过细胞疗法，例如 CAR-T 和/或自体 HSCT；在第一次研究干预之前进行大手术 ≤ 21 天，或小手术 ≤ 7 天；处方药或非处方药或其他已知为 BCRP、OCT2、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2D6 或可逆性中度或强细胞色素 3A (CYP3A) 抑制剂敏感底物的产品，在研究干预第一剂的 5 个半衰期，并在整个研究期间保留，直到最后一剂 AZD0466 后 14 天； CYP3A4 的中度或强效机制抑制剂或诱导剂，在研究干预首次给药前的 5 个半衰期加 12 天内不能停药，并且停药至最后一次 AZD0466 给药后 14 天；同时抗凝治疗，包括不能停止的阿司匹林；在首次研究干预剂量后的 5 个半衰期内并持续至最后一次 AZD0466 剂量后的 5 个半衰期内具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物。
• 在第一剂研究干预前 4 周内接种减毒活疫苗。
• 施用灭活疫苗或蛋白质/RNA 免疫原疫苗。
• 已知对聚乙二醇、聚乙二醇化产品或与 AZD0466 或其他 BH3 模拟物具有相似化学结构或类别的药物过敏的患者。

排除标准 - 模块 1

队列 B1 的其他排除标准：

-在研究开始/最近复发时已知母细胞或多形性变异的患者。

队列 B2 的其他排除标准：

• FL 3B 级的组织学确诊。
• 已知转化为侵袭性淋巴瘤，例如大细胞淋巴瘤。