Studie fáze I/II AZD0466 jako monoterapie nebo v kombinaci s protirakovinnými látkami u pokročilého non-Hodgkinova lymfomu

Kritéria zahrnutí – jádro

• Pacient musí být ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu. V některých zemích může být pro pacienty ve věku 18 let kromě formuláře souhlasu vyžadován také souhlas rodičů.
• Pacient musí mít histologicky zdokumentovanou diagnózu B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu (B-NHL), jak je definován jako B-buněčný novotvar v klasifikačním schématu Světové zdravotnické organizace, s výjimkou případů uvedených ve vylučovacích kritériích.
• U pacienta došlo k relapsu po nebo nereagoval na alespoň 2, ale ne více než 5 předchozích systémových léčebných režimů (včetně hodnocené terapie) a u kterého se neočekává žádná dostupná léčba, která by zlepšila přežití (např. standardní chemoterapie, autologní transplantace kmenových buněk (SCT) terapie chimérickým antigenním receptorem T buněk (CAR-T)).

• Zdokumentované aktivní onemocnění vyžadující léčbu, která je relabující nebo refrakterní definovaná jako:

  • Recidiva/relaps onemocnění po reakci na předchozí linii(y) terapie.
  • Progresivní onemocnění (refrakterní) při/po dokončení léčebného režimu předcházejícího vstupu do studie.

• Musí mít alespoň jednu měřitelnou, fluorodeoxyglukózovou pozitronovou emisní tomografii (FDG-PET) avidní lézi (kromě MZL), založenou na dvourozměrném hodnocení na PET a skenování pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI). Měřitelná léze je definována jako:

  • Pro nodální léze: nejdelší průměr > 1,5 cm
  • Pro extranodální léze: nejdelší průměr > 1 cm
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Stav výkonnosti se nesmí během 2 týdnů po poskytnutí informovaného souhlasu zhoršit o ≥ 2 úrovně.
• Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce
• Adekvátní srdeční funkce, jak je prokázáno ejekční frakcí levé komory > 50 % při screeningu srdeční multigační akvizice, zobrazování magnetickou rezonancí nebo echokardiogramu.
• Ženy ve fertilním věku a muži by měli používat protokolem definovaná antikoncepční opatření.
• Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie, včetně přijetí IV podání studijní intervence a přijetí do nemocnice, je-li to požadováno, za účelem podání studijní léčby a sledování.
• Všichni pacienti musí být ochotni podstoupit incizní nebo excizní biopsii lymfatické uzliny nebo tkáně nebo poskytnout biopsii lymfatické uzliny nebo tkáně z nejnovější dostupné archivní tkáně.
• Pro zařazení do genetické složky studie musí pacienti splňovat kritéria definovaná protokolem.

Kritéria začlenění – Modul 1

Další kritéria pro zařazení do kohorty B1 (lymfom z plášťových buněk R/R [MCL]):

• Histologicky potvrzený MCL, s dokumentací monoklonálních B buněk, které mají chromozomovou translokaci t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrně exprimují cyklin D1, jak bylo hodnoceno vyšetřovatelem nebo místním patologem.
• Musí relabovat po nebo nereagovat na alespoň 2 předchozí linie léčby, včetně jedné anti-CD20 monoklonální protilátky (mAb) a Brutonova inhibitoru tyrozinkinázy.

Další kritéria pro zařazení pro kohortu B2 (R/R FL nebo MZL):

• Histologicky potvrzená diagnóza FL stupně 1, 2 nebo 3a NEBO histologicky potvrzená MZL včetně slezinných, nodálních a extranodálních podtypů, jak bylo hodnoceno zkoušejícím nebo místním patologem.
• Pro pacienty s FL: Dříve dostávali alespoň 2 předchozí systémové léčebné režimy (včetně anti-CD20 mAb a alkylačního činidla).
• Pro pacienty s MZL: Dříve dostávali alespoň 2 předchozí linie systémové terapie zahrnující alespoň jeden režim zaměřený na anti-CD20 mAb buď jako monoterapii, nebo jako chemoimunoterapii (eradikace Helicobacter pylori a radiační terapie samotné nebudou považovány za systémový léčebný režim).

Další kritéria zahrnutí pro kohortu B3 (R/R DLBCL):

• Histologicky potvrzený DLBCL (včetně transformovaného FL) NEBO FL stupeň 3b.
• Musí dostat 2 linie systémové terapie včetně alespoň jednoho režimu zaměřeného na anti-CD20 mAb a musí selhat nebo být nezpůsobilý pro transplantaci kmenových buněk (pokud je to indikováno podle místních směrnic instituce).

Kritéria vyloučení – jádro

• Diagnostika potransplantačního lymfoproliferativního onemocnění, Richterova transformace, Burkittův lymfom, Burkittův lymfom, lymfoblastický lymfom/leukémie, chronická lymfocytární leukémie, malý lymfocytární lymfom.
• Vysoké riziko TLS podle Howardovy modifikace Cairo-Bishopových kritérií a/nebo přítomnost bulky disease.
• Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby. Pacienti s neuropatií 2. stupně nebo alopecií 2. stupně jsou způsobilí.
• Aktivní idiopatická trombocytopenická purpura.
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, leptomeningeálním onemocněním nebo kompresí míchy.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience.
• Známý sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; současná infekce cytomegalovirem (CMV).
• Pacienti musí být testováni na těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a pacienti s aktivní infekcí v souladu s místními pokyny pro testování budou vyloučeni.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění; aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy; nekontrolovaná hypertenze; anamnéza nebo aktivní krvácivá diatéza; nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální nebo jiná infekce.
• Kterékoli z následujících srdečních kritérií při screeningu: pacienti s anamnézou myokarditidy do jednoho roku od vstupu do studie nebo srdečním selháním; průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), bez kardiostimulátoru; jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod; jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG.
• Anamnéza jiné život ohrožující malignity ≤ 2 roky před první dávkou studijní intervence.
• Jakékoli z následujících v současnosti nebo během 6 měsíců před první dávkou studijní intervence: bypass koronární artérie; angioplastika; cévní stent; infarkt myokardu; angina pectoris; hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do CNS.
• Léčba kterýmkoli z následujících: radioterapie méně než 2 týdny před první dávkou studijní intervence; jakákoliv hodnocená činidla nebo studovaná léčiva z předchozí klinické studie během ≤ 14 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence; jakoukoli jinou chemoterapii, imunoterapii, imunosupresivní léky nebo protirakovinné látky během 21 dnů od první dávky studijní intervence; Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) během 6 měsíců od první dávky studijní intervence (pacienti > 6 měsíců po alogenní HSCT jsou způsobilí, pokud neexistuje aktivní reakce štěpu proti hostiteli a souběžná imunosupresivní léčba). Vhodní pacienti musí zastavit imunosupresi alespoň 2 měsíce před vstupem do studie; předchozí buněčné terapie, jako je CAR-T a/nebo autologní HSCT během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence; velký chirurgický zákrok ≤ 21 dnů nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů před první dávkou studijní intervence; léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou citlivými substráty BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2D6, nebo reverzibilní středně silné nebo silné inhibitory cytochromu 3A (CYP3A), které nelze během 5 poločasů první dávky studijní intervence a zadržených v průběhu studie až do 14 dnů po poslední dávce AZD0466; středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 založené na mechanismu, které nelze vysadit během 5 poločasů plus 12 dnů před první dávkou studijní intervence a vysadit do 14 dnů po poslední dávce AZD0466; současná antikoagulační léčba, včetně aspirinu, kterou nelze zastavit; léky se známým rizikem Torsades de Pointes během 5 poločasů od první dávky studijní intervence a pokračující až do 5 poločasů po poslední dávce AZD0466.
• Podání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Podávání inaktivovaných vakcín nebo proteinových/RNA imunogenových vakcín.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na polyethylenglykol, pegylované produkty nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD0466 nebo jiné mimetikum BH3.

Kritéria vyloučení – Modul 1

Další kritéria vyloučení pro kohortu B1:

- Pacienti se známou blastoidní nebo pleiomorfní variantou při vstupu do studie/nejnovějším relapsu.

Další kritéria vyloučení pro kohortu B2:

• Histologicky potvrzená diagnóza FL stupně 3B.
• Známá transformace na agresivní lymfom, např. velkobuněčný lymfom.