Um estudo de Fase I/II de AZD0466 como monoterapia ou em combinação com agentes anticancerígenos em linfoma não Hodgkin avançado

Critérios de Inclusão - Básico

• O paciente deve ter ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado. Em alguns países, o consentimento dos pais pode ser exigido além de um formulário de consentimento para pacientes com 18 anos de idade.
• O paciente deve ter diagnóstico documentado histologicamente de linfoma não-Hodgkin de células B (NHL-B), conforme definido por uma neoplasia de células B no esquema de classificação da Organização Mundial da Saúde, exceto conforme observado nos critérios de exclusão.
• O paciente teve recaída após ou não respondeu a pelo menos 2, mas não mais do que 5 regimes de tratamento sistêmico anteriores (incluindo terapia experimental) e para quem não há terapia disponível que melhore a sobrevida (por exemplo, quimioterapia padrão, transplante autólogo de células-tronco (SCT ), terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T).

• Doença ativa documentada que requer tratamento recidivante ou refratária definida como:

  • Recorrência/recaída da doença após resposta à(s) linha(s) anterior(es) de terapia.
  • Doença progressiva (refratária) na/após a conclusão do regime de tratamento anterior à entrada no estudo.

• Deve ter pelo menos uma lesão ávida mensurável por tomografia por emissão de pósitrons de fluorodesoxiglicose (FDG-PET) (exceto para MZL), com base na avaliação bidimensional em PET e tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI). Uma lesão mensurável é definida como:

  • Para lesões nodais: diâmetro maior > 1,5 cm
  • Para lesões extranodais: maior diâmetro > 1 cm
• Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. O status de desempenho não deve ter piorado em ≥ 2 níveis dentro de 2 semanas após o consentimento informado.
• Função hematológica, hepática e renal adequadas
• Função cardíaca adequada, conforme demonstrado pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50% na triagem de aquisição multigatada cardíaca, ressonância magnética ou ecocardiograma.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas definidas pelo protocolo.
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo necessários, incluindo receber administração IV da intervenção do estudo e internação no hospital, quando necessário, para administração do tratamento e monitoramento do estudo.
• Todos os pacientes devem estar dispostos a se submeter a um linfonodo incisional ou excisional ou biópsia de tecido ou fornecer um linfonodo ou biópsia de tecido do tecido de arquivo disponível mais recente.
• Para inclusão no componente genético do estudo, os pacientes devem preencher os critérios definidos pelo protocolo.

Critérios de inclusão - Módulo 1

Critérios de inclusão adicionais para Coorte B1 (linfoma de células do manto R/R [MCL]):

• MCL confirmado histologicamente, com documentação de células B monoclonais que possuem uma translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1, conforme avaliado pelo investigador ou patologista local.
• Deve ter recaído após ou falhado em responder a pelo menos 2 linhas anteriores de tratamento, incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD20 (mAb) e um inibidor de tirosina quinase de Bruton.

Critérios de inclusão adicionais para Coorte B2 (R/R FL ou MZL):

• Diagnóstico confirmado histologicamente de FL Grau 1, 2 ou 3a OU MZL confirmado histologicamente, incluindo subtipos esplênico, nodal e extranodal, conforme avaliado pelo investigador ou patologista local.
• Para pacientes com FL: receberam anteriormente pelo menos 2 regimes de tratamento sistêmico (incluindo mAb anti-CD20 e um agente alquilante).
• Para pacientes com MZL: receberam anteriormente pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica, incluindo pelo menos um regime dirigido por mAb anti-CD20 como monoterapia ou como quimioimunoterapia (a erradicação do Helicobacter pylori e a radioterapia isoladamente não serão consideradas um regime de tratamento sistêmico).

Critérios de inclusão adicionais para Coorte B3 (R/R DLBCL):

• DLBCL confirmado histologicamente (incluindo FL transformado) OU FL Grau 3b.
• Deve ter recebido 2 linhas de terapia sistêmica, incluindo pelo menos um regime dirigido por mAb anti-CD20 e deve ter falhado ou ser inelegível para transplante de células-tronco (se indicado pelas diretrizes institucionais locais).

Critérios de Exclusão - Básico

• Diagnóstico de doença linfoproliferativa pós-transplante, transformação de Richter, linfoma de Burkitt, linfoma tipo Burkitt, linfoma linfoblástico/leucemia, leucemia linfocítica crônica, linfoma linfocítico pequeno.
• Alto risco de SLT de acordo com a modificação de Howard dos critérios de Cairo-Bishop e/ou a presença de doença volumosa.
• Toxicidade não resolvida de terapia anticancerígena anterior. Pacientes com neuropatia de grau 2 ou alopecia de grau 2 são elegíveis.
• Púrpura trombocitopênica idiopática ativa.
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Estado sorológico conhecido refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; infecção concomitante por citomegalovírus (CMV).
• Os pacientes devem ser testados para o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e aqueles com infecção ativa de acordo com as diretrizes de teste locais serão excluídos.
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas; condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais; hipertensão descontrolada; história ou diáteses hemorrágicas ativas; Infecção fúngica, bacteriana ou outra infecção sistêmica ativa descontrolada.
• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos na triagem: pacientes com história de miocardite dentro de um ano após a entrada no estudo ou insuficiência cardíaca; intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) ≥ 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), na ausência de marca-passo cardíaco; quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos; qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso.
• História de outra malignidade com risco de vida ≤ 2 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Qualquer um dos seguintes atualmente ou nos 6 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo: enxerto de revascularização do miocárdio; angioplastia; stent vascular; infarto do miocárdio; angina de peito; acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do SNC.
• Tratamento com qualquer um dos seguintes: radioterapia menos de 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo; quaisquer agentes em investigação ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de ≤ 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose da intervenção do estudo; qualquer outra quimioterapia, imunoterapia, medicação imunossupressora ou agentes anticâncer dentro de 21 dias da primeira dose da intervenção do estudo; Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) anterior dentro de 6 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo (pacientes > 6 meses após HSCT alogênico são elegíveis na ausência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro e terapia imunossupressora concomitante). Os pacientes elegíveis devem ter parado a imunossupressão pelo menos 2 meses antes da entrada no estudo; terapias celulares anteriores, como CAR-T e/ou HSCT autólogo dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo; cirurgia maior ≤ 21 dias, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias, antes da primeira dose da intervenção do estudo; medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos sensíveis de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2D6, ou inibidores reversíveis moderados ou fortes do citocromo 3A (CYP3A), que não podem ser descontinuados dentro de 5 meias-vidas da primeira dose da intervenção do estudo e retidas ao longo do estudo até 14 dias após a última dose de AZD0466; inibidores ou indutores de CYP3A4 baseados em mecanismos moderados ou fortes que não podem ser descontinuados dentro de 5 meias-vidas mais 12 dias da droga antes da primeira dose da intervenção do estudo e retidos até 14 dias após a última dose de AZD0466; terapia anticoagulante concomitante, incluindo aspirina, que não pode ser interrompida; medicamentos com risco conhecido de Torsades de Pointes dentro de 5 meias-vidas da primeira dose da intervenção do estudo e continuando até 5 meias-vidas após a última dose de AZD0466.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Administração de vacinas inativadas ou vacinas de imunógenos de proteína/RNA.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao polietileno glicol, produtos peguilados ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao AZD0466 ou outro mimético BH3.

Critérios de Exclusão - Módulo 1

Critérios de Exclusão Adicionais para a Coorte B1:

- Pacientes com variante blastoide ou pleiomórfica conhecida no início do estudo/recaída mais recente.

Critérios de Exclusão Adicionais para a Coorte B2:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de FL grau 3B.
• Transformação conhecida em linfoma agressivo, por exemplo, linfoma de grandes células.