Een fase I/II-studie van AZD0466 als monotherapie of in combinatie met antikankermiddelen bij gevorderd non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria - Kern

• De patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. In sommige landen kan toestemming van de ouders vereist zijn naast een toestemmingsformulier voor patiënten die 18 jaar oud zijn.
• De patiënt moet een histologisch gedocumenteerde diagnose van B-cel non-Hodgkin-lymfoom (B-NHL) hebben, zoals gedefinieerd door een B-celneoplasma in het classificatieschema van de Wereldgezondheidsorganisatie, behalve zoals vermeld in de uitsluitingscriteria.
• Patiënt is teruggevallen na of heeft niet gereageerd op ten minste 2 maar niet meer dan 5 eerdere systemische behandelingsregimes (inclusief experimentele therapie) en voor wie er geen beschikbare therapie is die naar verwachting de overleving zal verbeteren (bijv. standaardchemotherapie, autologe stamceltransplantatie (SCT) ), chimere antigeenreceptor T-cel (CAR-T) celtherapie).

• Gedocumenteerde actieve ziekte waarvoor behandeling nodig is en die recidiverend of refractair is, gedefinieerd als:

  • Herhaling/terugval van ziekte na respons op eerdere therapielijn(en).
  • Progressieve ziekte (refractair) op/na voltooiing van het behandelingsregime voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

• Moet ten minste één meetbare, fluorodeoxyglucose positronemissietomografie (FDG-PET) avid laesie hebben (behalve MZL), gebaseerd op tweedimensionale beoordeling op PET en computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) scan. Een meetbare laesie wordt gedefinieerd als:

  • Voor nodale laesies: langste diameter > 1,5 cm
  • Voor extranodale laesies: langste diameter > 1 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore ≤ 2. De prestatiestatus mag niet met ≥ 2 niveaus zijn verslechterd binnen 2 weken na het geven van geïnformeerde toestemming.
• Adequate hematologische, lever- en nierfunctie
• Adequate hartfunctie zoals aangetoond door linkerventrikelejectiefractie > 50% bij screening cardiale multigated acquisitie, magnetische resonantiebeeldvorming of echocardiogram.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten in het protocol gedefinieerde anticonceptiemaatregelen gebruiken.
• Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste onderzoeksevaluaties en -procedures, inclusief het ontvangen van IV-toediening van onderzoeksinterventie en opname in het ziekenhuis, indien nodig, voor toediening van onderzoeksbehandeling en monitoring.
• Alle patiënten moeten bereid zijn een incisie- of excisie-lymfeklier- of weefselbiopsie te ondergaan of een lymfeklier- of weefselbiopsie te ondergaan van het meest recente beschikbare archiefweefsel.
• Voor opname in de genetische component van het onderzoek moeten patiënten voldoen aan de in het protocol gedefinieerde criteria.

Inclusiecriteria - Module 1

Aanvullende opnamecriteria voor cohort B1 (R/R-mantelcellymfoom [MCL]):

• Histologisch bevestigde MCL, met documentatie van monoklonale B-cellen die een chromosoomtranslocatie t(11;14)(q13;q32) hebben en/of cycline D1 tot overexpressie brengen, zoals beoordeeld door de onderzoeker of lokale patholoog.
• Moet een terugval hebben gehad na of niet hebben gereageerd op ten minste 2 eerdere behandelingslijnen, waaronder één anti-CD20 monoklonaal antilichaam (mAb) en een Bruton's tyrosinekinaseremmer.

Aanvullende opnamecriteria voor cohort B2 (R/R FL of MZL):

• Histologisch bevestigde diagnose van FL graad 1, 2 of 3a OF histologisch bevestigde MZL inclusief milt-, nodale en extranodale subtypes, zoals beoordeeld door de onderzoeker of plaatselijke patholoog.
• Voor FL-patiënten: eerder ten minste 2 eerdere systemische behandelingsregimes ontvangen (inclusief anti-CD20 mAb en een alkylerend middel).
• Voor MZL-patiënten: eerder ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen, waaronder ten minste één anti-CD20 mAb-gericht regime, hetzij als monotherapie of als chemo-immunotherapie (uitroeiing van Helicobacter pylori en bestraling alleen zullen niet als een systemisch behandelingsregime worden beschouwd).

Aanvullende opnamecriteria voor cohort B3 (R/R DLBCL):

• Histologisch bevestigde DLBCL (inclusief getransformeerde FL) OF FL Graad 3b.
• Moet 2 lijnen systemische therapie hebben gekregen, waaronder ten minste één anti-CD20 mAb-gericht regime en moet gefaald hebben of niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie (indien geïndiceerd volgens lokale institutionele richtlijnen).

Uitsluitingscriteria - Kern

• Diagnose van lymfoproliferatieve ziekte na transplantatie, transformatie van Richter, Burkitt-lymfoom, Burkitt-achtig lymfoom, lymfoblastisch lymfoom/leukemie, chronische lymfatische leukemie, klein lymfatisch lymfoom.
• Hoog risico op TLS volgens Howard-aanpassing van Cairo-Bishop-criteria en/of de aanwezigheid van omvangrijke ziekte.
• Onopgeloste toxiciteit van eerdere antikankertherapie. Patiënten met graad 2 neuropathie of graad 2 alopecia komen in aanmerking.
• Actieve idiopathische trombocytopenische purpura.
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom, leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Bekende serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt; gelijktijdige infectie met het cytomegalovirus (CMV).
• Patiënten moeten worden getest op ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en patiënten met een actieve infectie in overeenstemming met de lokale testrichtlijnen zullen worden uitgesloten.
• Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten; huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen; ongecontroleerde hypertensie; voorgeschiedenis van of actieve bloedingsdiathesen; ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële of andere infectie.
• Een van de volgende cardiale criteria bij screening: patiënten met een voorgeschiedenis van myocarditis binnen een jaar na deelname aan het onderzoek, of hartfalen; gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) ≥ 470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), bij afwezigheid van een pacemaker; alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen; eventuele klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG.
• Geschiedenis van een andere levensbedreigende maligniteit ≤ 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Een van de volgende momenteel of in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie: bypass-transplantaat van de kransslagader; angioplastiek; vasculaire stent; hartinfarct; angina pectoris; hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of enige andere CZS-bloeding.
• Behandeling met een van de volgende: radiotherapie minder dan 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie; eventuele onderzoeksagentia of studiegeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen ≤ 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie; elke andere chemotherapie, immunotherapie, immunosuppressieve medicatie of antikankermiddelen binnen 21 dagen na de eerste dosis studie-interventie; Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 6 maanden na de eerste dosis studieinterventie (patiënten > 6 maanden na allogene HSCT komen in aanmerking bij afwezigheid van actieve graft-versus-hostziekte en gelijktijdige immuunonderdrukkende therapie). In aanmerking komende patiënten moeten ten minste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie gestopt zijn met immunosuppressie; eerdere cellulaire therapieën zoals CAR-T en/of autologe HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie; grote operatie ≤ 21 dagen, of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen, voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie; geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelige substraten zijn van BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2D6, of reversibele matige of sterke cytochroom 3A (CYP3A)-remmers, die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden van de eerste dosis studie-interventie en ingehouden gedurende de studie tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466; matige of sterke op het mechanisme gebaseerde remmers of inductoren van CYP3A4 die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden plus 12 dagen na het geneesmiddel voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en die worden onthouden tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466; gelijktijdige antistollingstherapie, waaronder aspirine, die niet kan worden gestopt; medicijnen met een bekend risico op torsades de pointes binnen 5 halfwaardetijden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en voortgezet tot 5 halfwaardetijden na de laatste dosis AZD0466.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Toediening van geïnactiveerde vaccins of eiwit/RNA-immunogeenvaccins.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor polyethyleenglycol, gepegyleerde producten of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD0466 of andere BH3-mimetica.

Uitsluitingscriteria - Module 1

Aanvullende uitsluitingscriteria voor cohort B1:

- Patiënten met een bekende blastoïde of pleiomorfe variant bij aanvang van de studie/meest recente terugval.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor cohort B2:

• Histologisch bevestigde diagnose van FL graad 3B.
• Bekende transformatie naar agressief lymfoom, bijv. Grootcellig lymfoom.