RESET-lääke glukokortikoidireseptorin (GR) salpaus sairautta modifioivana hoitona masennukseen, johon liittyy lapsuuden trauma (RESET-m)

Perustelut: Masennus on toistuva heikentävä psykiatrinen häiriö, jonka elinikäinen esiintyvyys on 20 %. Vaikka masennuslääkkeet ja psykoterapia ovat usein tehokkaita, huomattava osa potilaista ei reagoi tällä hetkellä käytössä oleviin näyttöön perustuviin hoitoihin. Masennusoireiden heterogeeninen luonne on suuri este uusien tehokkaiden hoitomuotojen kehittämiselle, ja kohdennettuja masennuksen hoitoja ei tällä hetkellä ole. Tutkijat ehdottavat kohdennettua sairautta modifioivaa hoitoa kliinisesti erottuvaan masennukseen, joka liittyy lapsuuden traumaan (TT, henkinen/fyysinen/seksuaalinen hyväksikäyttö tai laiminlyönti ennen 18 vuoden ikää). TT:hen liittyvä masennus eroaa kriittisesti ei-TT-masennusta: se ilmaantuu varhaisemmassa elämässä, oireet ovat vakavammat ja toistuvat ja hoitovasteet eivät ole yhtä suotuisat.

Kun masennuksen esiintyvyys on keskimäärin 25 %, on olemassa suuri ja tyydyttämätön terapeuttisten strategioiden tarve masennuksen hoitamiseksi henkilöillä, joilla on huomattava TT. Taustalla olevan stressineurobiologian perusteella tavoitteena on selvittää, voidaanko CT:n aiheuttaman liiallisen stressin biologisiin seurauksiin kohdistaa estämällä glukokortikoidireseptori (GR) geneerisellä mifepristonilla. GR on tärkein kortisolireseptori aivoissa, ja jyrsijätutkimukset ovat osoittaneet, että GR-salpaus aikuisiässä voi kumota varhaisen elämän vastoinkäymiset.

Siksi GR-salpaus on mahdollinen uusi hoito CT:hen liittyvään masennukseen, mutta tätä ei ole koskaan tutkittu.

Tavoite: Tutkijat testaavat hypoteesin, jonka mukaan hoito GR-antagonistilla mifepristonilla on lumelääkettä tehokkaampi vähentämään masennusoireiden vakavuutta TT:hen liittyvässä masennuksessa.

Tutkimuksen suunnittelu: lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT).

Tutkimuspopulaatio: 158 aikuista potilasta (mies/nainen, 18+ vuotta), joilla on masennus ja keskivaikea tai vaikea lapsuuden trauma (CT).

Interventio: Potilaat satunnaistetaan hoitoon GR-antagonisti mifepristonilla (1200 mg/vrk 7 päivän ajan, n=79) tai lumelääke (päivittäin 7 päivän ajan, n=79), ja molemmat ryhmät saavat tavanomaista masennuksen hoitoa.

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: Masennusoireiden paraneminen mitattuna Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, jatkuva asteikko) -kyselylomakkeella, 6 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien taakan ja riskien luonne ja laajuus: Seulontaa varten täytetään verkkokyselylomakkeet, jotka vievät 10 minuuttia. Sisällyttämisen ja satunnaistamisen jälkeen kokeellinen protokolla koostuu kolmesta kasvokkain tapaamisesta lähtötilanteessa (T0, 2,5 tuntia), viikolla 1 (T1, 1 h), viikolla 6 (T2, 1 h) ja kahdesta online-seurantakokouksesta. 12 viikon (T3, 0,75 h) ja 6 kuukauden (T4, 0,75 h) kohdalla. Tutkimuslääkitys jaetaan lähtötilanteen mittausten jälkeen ja otetaan kerran päivässä 7 peräkkäisen päivän ajan.

Kliiniset mittaukset koostuvat kliinisistä haastatteluista, kyselylomakkeista, veri- ja sylkinäytteistä (T0, T1, T2) ja hiusnäytteistä (T0, T2). Osanottajien alaryhmää (n = 60, 30 per interventioryhmä) pyydetään osallistumaan (f)MRI-skannauksiin lähtötilanteessa (T0) ja toimenpiteen jälkeen (T2; 1 tunti per skannauskerta).

Mifepristonia on käytetty kliinisesti Cushingin oireyhtymään (antiglukokortikoidivaikutukset) ja raskauden keskeyttämiseen (antiprogesteronivaikutukset) useiden vuosikymmenien ajan. Mifepristoni on yleensä hyvin siedetty, ja useat kaksoissokkotutkimukset, joissa käytettiin samaa kestoa ja annosta, ovat osoittaneet (7 päivää, 1200 mg), että mifepristonin turvallisuusprofiili on verrattavissa lumelääkityksen turvallisuusprofiiliin, ja sivuvaikutuksista johtuvat tutkimuksen keskeyttämiset suurempi lumelääke (1,6 %) kuin mifepristonin (1,4 %). Yleisimmät haittatapahtumat (AE) olivat pahoinvointi, päänsärky, huimaus ja suun kuivuminen, ja ne olivat vertailukelpoisia mifepristoni- ja lumeryhmien välillä. Mitä tulee mifepristonin progesteronireseptoriaktiivisuuteen ja sen indikaatioon raskauden keskeyttämiseen, nykyisessä RCT:ssä hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka eivät suostu käyttämään ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää (esim. kondomi) toimenpiteen aikana ja enintään 1 kuukauden kuluttua interventiosta, eivät tiukasti osallistu tähän tutkimukseen.

Koska mifepristoni voi vaikuttaa hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehokkuuteen, ei-hormonaalinen menetelmä (esim. kondomia) tulee käyttää myös, jos hormonaalista ehkäisyä jatketaan toimenpiteen aikana ja enintään kuukauden ajan toimenpiteen jälkeen. Siten miesten ja ei-WOCBP:n lisäksi WOCBP voi osallistua vain, jos ei tällä hetkellä imetä, jos raskaustesti on negatiivinen ja käytetään ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää.