Lek RESET Blokada receptora glukokortykoidowego (GR) jako leczenie modyfikujące przebieg choroby w przypadku depresji z traumą z dzieciństwa (RESET-m)

Uzasadnienie: Depresja jest nawracającym, wyniszczającym zaburzeniem psychicznym, którego częstość występowania w ciągu całego życia wynosi 20%. Mimo że leki przeciwdepresyjne i psychoterapia są często skuteczne, znaczna część pacjentów nie reaguje na obecnie stosowane metody leczenia oparte na dowodach. Heterogeniczny charakter objawów depresyjnych jest główną przeszkodą w opracowywaniu nowych skutecznych metod leczenia, a obecnie brakuje ukierunkowanych metod leczenia depresji. Badacze proponują ukierunkowane leczenie modyfikujące przebieg choroby klinicznie odmiennej postaci depresji związanej z traumą z dzieciństwa (CT, wykorzystywanie emocjonalne/fizyczne/seksualne lub zaniedbanie przed 18 rokiem życia). Depresja związana z TK zasadniczo różni się od depresji niezwiązanej z TK: pojawia się we wcześniejszym okresie życia z cięższymi i nawracającymi objawami oraz mniej korzystną reakcją na leczenie.

Przy średniej częstości występowania depresji wynoszącej 25%, istnieje duże i niezaspokojone zapotrzebowanie na strategie terapeutyczne w leczeniu depresji u osób z istotną CT. W oparciu o leżącą u podstaw neurobiologii stresu celem jest zbadanie, czy biologiczne następstwa nadmiernego stresu spowodowanego tomografią komputerową można zwalczać poprzez blokowanie receptora glukokortykoidowego (GR) za pomocą leku generycznego mifepriston. GR jest głównym receptorem kortyzolu w mózgu, a badania na gryzoniach wykazały, że blokada GR w wieku dorosłym może odwrócić skutki przeciwności losu we wczesnym okresie życia.

Dlatego blokada GR jest potencjalnie nowym sposobem leczenia depresji związanej z tomografią komputerową, ale nigdy tego nie badano.

Cel: Badacze przetestują hipotezę, że leczenie antagonistą GR, mifepristonem, jest skuteczniejsze niż placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów depresyjnych w depresji związanej z CT.

Projekt badania: Podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana próba kontrolna z placebo (RCT).

Badana populacja: 158 dorosłych pacjentów (mężczyzna/kobieta, w wieku 18+ lat) z depresją i umiarkowanym lub ciężkim urazem dziecięcym (CT).

Interwencja: Pacjenci są losowo przydzielani do leczenia antagonistą GR mifepristonem (1200 mg/dzień przez 7 dni, n=79) lub placebo (codziennie przez 7 dni, n=79), przy czym obie grupy otrzymują standardowe leczenie depresji.

Główne parametry/punkty końcowe badania: Poprawa objawów depresyjnych mierzona za pomocą kwestionariusza Inventory of Depressive Symptomatology – Self Rated (IDS-SR, skala ciągła), 6 tygodni po rozpoczęciu interwencji.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: W celu sprawdzenia kwestionariusze online zostaną wypełnione w ciągu 10 minut. Po włączeniu i randomizacji protokół eksperymentalny składa się z trzech bezpośrednich spotkań na początku badania (T0, 2,5 godz.), 1. tygodnia (T1, 1 godz.), 6. tygodnia (T2, 1 godz.) oraz dwóch spotkań kontrolnych online w 12 tygodniu (T3, 0,75 godz.) i 6 miesiącach (T4, 0,75 godz.). Badany lek zostanie wydany po pomiarach wyjściowych i będzie przyjmowany raz dziennie przez 7 kolejnych dni.

Pomiary kliniczne obejmują wywiady kliniczne, kwestionariusze, próbki krwi i śliny (T0, T1, T2) oraz próbki włosów (T0, T2). Podgrupa uczestników (n=60, 30 na grupę interwencyjną) zostanie poproszona o udział w (f) skanach MRI na początku (T0) i po interwencji (T2; 1 godz. na sesję skanowania).

Mifepriston był klinicznie stosowany w zespole Cushinga (działanie antyglukokortykoidowe) i przerywaniu ciąży (działanie antyprogesteronowe) przez kilka dziesięcioleci. Mifepriston jest ogólnie dobrze tolerowany, a kilka badań z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem identycznego czasu trwania i dawki wykazało (7 dni, 1200 mg), że profil bezpieczeństwa mifepristonu jest porównywalny z profilem leczenia placebo, a przypadki przerwania badania z powodu działań niepożądanych były wyższy dla placebo (1,6%) niż dla mifepristonu (1,4%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) były nudności, ból głowy, zawroty głowy i suchość w ustach i były one porównywalne między grupami otrzymującymi mifepriston i placebo. W odniesieniu do aktywności receptora progesteronowego mifepristonu i jego wskazań do przerywania ciąży, w obecnym RCT kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie zgadzają się na stosowanie niehormonalnej metody antykoncepcji (np. prezerwatywa) w trakcie interwencji i do 1 miesiąca po interwencji, są bezwzględnie wykluczeni z udziału w tym badaniu.

Ponieważ mifepriston może wpływać na skuteczność hormonalnych metod antykoncepcji, niehormonalne metody antykoncepcyjne (np. prezerwatywa) należy stosować również w przypadku kontynuacji stosowania hormonalnej antykoncepcji w trakcie zabiegu i do 1 miesiąca po zabiegu. Tak więc, poza mężczyznami i nie-WOCBP, WOCBP mogą uczestniczyć tylko osoby, które obecnie nie karmią piersią, z potwierdzonym ujemnym wynikiem testu ciążowego i stosowaniem niehormonalnej metody antykoncepcji.