RESET-farmaco Blocco del recettore dei glucocorticoidi (GR) come trattamento modificante la malattia per la depressione con trauma infantile (RESET-m)

Razionale: la depressione è un disturbo psichiatrico debilitante ricorrente con una prevalenza una tantum del 20%. Anche se gli antidepressivi e la psicoterapia sono spesso efficaci, una percentuale sostanziale di pazienti non risponde ai trattamenti basati sull'evidenza attualmente in uso. La natura eterogenea dei sintomi depressivi è un ostacolo importante per lo sviluppo di nuovi trattamenti efficaci e attualmente mancano trattamenti mirati per la depressione. I ricercatori propongono un trattamento mirato a modificare la malattia per la forma clinicamente distinta di depressione correlata a traumi infantili (TC, abuso emotivo/fisico/sessuale o abbandono prima dei 18 anni). La depressione correlata alla TC è notevolmente diversa dalla depressione non TC: emerge prima nella vita con sintomi più gravi e ricorrenti e risposte meno favorevoli al trattamento.

Con una prevalenza media del 25% nella depressione, c'è un grande e insoddisfatto bisogno di strategie terapeutiche per trattare la depressione negli individui con CT sostanziale. Sulla base della sottostante neurobiologia dello stress, l'obiettivo è indagare se le sequele biologiche dello stress eccessivo dovuto alla TC possano essere prese di mira bloccando il recettore dei glucocorticoidi (GR) utilizzando il farmaco generico mifepristone. Il GR è il principale recettore del cortisolo nel cervello e gli studi sui roditori hanno dimostrato che il blocco del GR in età adulta può invertire gli effetti delle avversità della prima infanzia.

Pertanto, il blocco GR è un potenziale nuovo trattamento per la depressione correlata alla CT, ma questo non è mai stato studiato.

Obiettivo: I ricercatori verificheranno l'ipotesi che il trattamento con il mifepristone GR-antagonista sia più efficace del placebo per ridurre la gravità dei sintomi depressivi nella depressione correlata alla CT.

Disegno dello studio: studio controllato randomizzato (RCT) in doppio cieco controllato con placebo.

Popolazione in studio: 158 pazienti adulti (maschi/femmine, 18+ anni), con depressione e trauma infantile (TC) da moderato a grave.

Intervento: i pazienti sono randomizzati al trattamento con l'antagonista GR mifepristone (1200 mg/die per 7 giorni, n=79) o placebo (giornalmente per 7 giorni, n=79), con entrambi i gruppi che ricevono le normali cure per la depressione.

Principali parametri/endpoint dello studio: Miglioramento dei sintomi depressivi, misurato con il questionario Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, scala continua), 6 settimane dopo l'inizio dell'intervento.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al vantaggio e alla parentela di gruppo: per lo screening, i questionari online saranno completati richiedendo 10 minuti. Dopo l'inclusione e la randomizzazione, il protocollo sperimentale consiste in tre incontri faccia a faccia al basale (T0, 2,5 ore), settimana 1 (T1, 1 ora), settimana 6 (T2, 1 ora) e due incontri di follow-up online a 12 settimane (T3, 0,75 ore) e a 6 mesi (T4, 0,75 ore). Il farmaco in studio verrà dispensato dopo le misurazioni basali e assunto una volta al giorno per 7 giorni consecutivi.

Le misurazioni cliniche consistono in interviste cliniche, questionari, campioni di sangue e saliva (T0, T1, T2) e campioni di capelli (T0, T2). A un sottogruppo di partecipanti (n = 60, 30 per gruppo di intervento) verrà chiesto di partecipare a (f) scansioni MRI al basale (T0) e post-intervento (T2; 1 ora per sessione di scansione).

Il mifepristone è stato utilizzato clinicamente per la sindrome di Cushing (effetti antiglucocorticoidi) e l'interruzione della gravidanza (effetti anti-progesterone) per diversi decenni. Il mifepristone è generalmente ben tollerato e diversi studi in doppio cieco che utilizzano la stessa durata e dose hanno dimostrato (7 giorni, 1200 mg) che il profilo di sicurezza del mifepristone è paragonabile a quello del trattamento con placebo e gli abbandoni dello studio a causa di effetti collaterali sono stati maggiore per il placebo (1,6%) che per il mifepristone (1,4%). Gli eventi avversi più comuni (AE) sono stati nausea, mal di testa, vertigini e secchezza delle fauci ed erano comparabili tra i gruppi mifepristone e placebo. Per quanto riguarda l'attività del recettore del progesterone del mifepristone e la sua indicazione per l'interruzione della gravidanza, nell'attuale RCT donne in età fertile (WOCBP) che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale (ad es. preservativo) durante l'intervento e fino a 1 mese dopo l'intervento, sono rigorosamente esclusi dalla partecipazione a questo studio.

Poiché il mifepristone può interferire con l'efficacia dei metodi contraccettivi ormonali, un metodo non ormonale (ad es. preservativo) deve essere utilizzato, anche in caso di uso continuato di contraccettivi ormonali durante l'intervento e fino a 1 mese dopo l'intervento. Pertanto, oltre agli uomini e ai non WOCBP, i WOCBP possono partecipare solo se non attualmente in allattamento, con test di gravidanza negativo confermato e uso di un metodo contraccettivo non ormonale.