Blocage des récepteurs des glucocorticoïdes (RG) par le médicament RESET en tant que traitement modificateur de la maladie pour la dépression avec traumatisme infantile (RESET-m)

Justification : La dépression est un trouble psychiatrique débilitant récurrent dont la prévalence au cours de la vie est de 20 %. Même si les antidépresseurs et la psychothérapie sont souvent efficaces, une proportion importante de patients ne répond pas aux traitements fondés sur des preuves actuellement utilisés. La nature hétérogène des symptômes dépressifs est un obstacle majeur au développement de nouveaux traitements efficaces, et les traitements ciblés de la dépression font actuellement défaut. Les chercheurs proposent un traitement modificateur de la maladie ciblé pour la forme cliniquement distincte de dépression liée à un traumatisme infantile (TC, abus émotionnel/physique/sexuel ou négligence avant l'âge de 18 ans). La dépression liée à la TDM est très différente de la dépression non TDM : elle apparaît plus tôt dans la vie avec des symptômes plus graves et récurrents et des réponses moins favorables au traitement.

Avec une prévalence moyenne de 25 % de dépression, il existe un besoin important et non satisfait de stratégies thérapeutiques pour traiter la dépression chez les personnes atteintes d'une CT importante. Sur la base de la neurobiologie sous-jacente du stress, l'objectif est d'étudier si les séquelles biologiques d'un stress excessif dû au CT peuvent être ciblées en bloquant le récepteur des glucocorticoïdes (RG) à l'aide du médicament générique mifépristone. Le GR est le principal récepteur du cortisol dans le cerveau et des études sur les rongeurs ont montré que le blocage du GR à l'âge adulte peut inverser les effets de l'adversité au début de la vie.

Par conséquent, le blocage GR est un nouveau traitement potentiel pour la dépression liée à la TDM, mais cela n'a jamais été étudié.

Objectif : Les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle le traitement par la mifépristone antagoniste des GR est plus efficace que le placebo pour réduire la gravité des symptômes dépressifs dans la dépression liée à la TDM.

Conception de l'étude : essai contrôlé randomisé (ECR) en double aveugle contrôlé par placebo.

Population étudiée : 158 patients adultes (hommes/femmes, 18 ans et plus), souffrant de dépression et de traumatismes infantiles modérés à sévères (TC).

Intervention : Les patients sont randomisés pour recevoir un traitement par mifépristone, un antagoniste des GR (1 200 mg/jour pendant 7 jours, n=79) ou un placebo (quotidiennement pendant 7 jours, n=79), les deux groupes recevant les soins habituels pour la dépression.

Principaux paramètres/critères de l'étude : amélioration des symptômes dépressifs, telle que mesurée avec le questionnaire Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, échelle continue), 6 semaines après le début de l'intervention.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et aux liens avec le groupe : Pour le dépistage, des questionnaires en ligne seront remplis en 10 minutes. Après inclusion et randomisation, le protocole expérimental consiste en trois rendez-vous en face-à-face à l'inclusion (T0, 2,5h), semaine 1 (T1, 1h), semaine 6 (T2, 1h), et deux rendez-vous de suivi en ligne à 12 semaines (T3, 0,75h) et 6 mois (T4, 0,75h). Les médicaments à l'étude seront distribués après les mesures de base et pris une fois par jour pendant 7 jours consécutifs.

Les mesures cliniques consistent en des entretiens cliniques, des questionnaires, des échantillons de sang et de salive (T0, T1, T2) et des échantillons de cheveux (T0, T2). Un sous-groupe de participants (n = 60, 30 par groupe d'intervention) sera invité à participer à des examens (f) IRM au départ (T0) et après l'intervention (T2; 1 heure par session d'examen).

La mifépristone est utilisée cliniquement pour le syndrome de Cushing (effets antiglucocorticoïdes) et l'interruption de grossesse (effets anti-progestérone) depuis plusieurs décennies. La mifépristone est généralement bien tolérée, et plusieurs études en double aveugle utilisant la même durée et la même dose ont montré (7 jours, 1200 mg) que le profil de sécurité de la mifépristone est comparable à celui du traitement par placebo, et des abandons d'étude en raison d'effets secondaires ont été plus élevé pour le placebo (1,6 %) que pour la mifépristone (1,4 %). Les événements indésirables (EI) les plus fréquents étaient les nausées, les maux de tête, les étourdissements et la bouche sèche et étaient comparables entre les groupes mifépristone et placebo. En ce qui concerne l'activité des récepteurs de la progestérone de la mifépristone et son indication pour l'interruption de grossesse, dans l'ECR actuel, les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale (par ex. préservatif) pendant l'intervention et jusqu'à 1 mois après l'intervention, sont strictement exclus de la participation à cette étude.

Étant donné que la mifépristone peut interférer avec l'efficacité des méthodes contraceptives hormonales, une méthode non hormonale (par ex. préservatif) doit être utilisé, également en cas de poursuite de l'utilisation de contraceptifs hormonaux pendant l'intervention et jusqu'à 1 mois après l'intervention. Ainsi, outre les hommes et les non-WOCBP, les WOCBP ne peuvent participer que s'ils n'allaitent pas actuellement, avec un test de grossesse négatif confirmé et l'utilisation d'une méthode contraceptive non hormonale.