RESET-Medikamente Glucocorticoid-Rezeptor (GR)-Blockade als krankheitsmodifizierende Behandlung von Depressionen mit Kindheitstrauma (RESET-m)

Begründung: Depression ist eine wiederkehrende schwächende psychiatrische Störung mit einer Lebenszeitprävalenz von 20 %. Obwohl Antidepressiva und Psychotherapie oft wirksam sind, spricht ein beträchtlicher Teil der Patienten nicht auf die derzeit verwendeten evidenzbasierten Behandlungen an. Die Heterogenität depressiver Symptome ist ein Haupthindernis für die Entwicklung neuartiger wirksamer Behandlungen, und es fehlt derzeit an gezielten Behandlungen für Depressionen. Die Forscher schlagen eine gezielte krankheitsmodifizierende Behandlung für die klinisch unterschiedliche Form der Depression im Zusammenhang mit Kindheitstraumata (CT, emotionaler/körperlicher/sexueller Missbrauch oder Vernachlässigung vor dem 18. Lebensjahr) vor. CT-bedingte Depressionen unterscheiden sich entscheidend von Nicht-CT-Depressionen: Sie treten früher im Leben mit schwerwiegenderen und wiederkehrenden Symptomen und einem ungünstigeren Ansprechen auf die Behandlung auf.

Mit einer durchschnittlichen Prävalenz von 25 % bei Depressionen besteht ein großer und ungedeckter Bedarf an therapeutischen Strategien zur Behandlung von Depressionen bei Personen mit erheblicher CT. Basierend auf der zugrunde liegenden Stressneurobiologie soll untersucht werden, ob die biologischen Folgen von Stressüberlastung durch CT gezielt durch Blockierung des Glukokortikoidrezeptors (GR) mit dem Generikum Mifepriston bekämpft werden können. Der GR ist der wichtigste Cortisolrezeptor im Gehirn und Nagetierstudien haben gezeigt, dass eine GR-Blockade im Erwachsenenalter die Auswirkungen von Widrigkeiten im frühen Leben umkehren kann.

Daher ist die GR-Blockade eine potenzielle neue Behandlung für CT-bedingte Depressionen, die jedoch nie untersucht wurde.

Ziel: Die Forscher werden die Hypothese testen, dass die Behandlung mit dem GR-Antagonisten Mifepriston wirksamer als Placebo ist, um die Schwere der depressiven Symptome bei CT-bedingter Depression zu reduzieren.

Studiendesign: Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT).

Studienpopulation: 158 erwachsene Patienten (männlich/weiblich, 18+ Jahre) mit Depressionen und mittelschwerem bis schwerem Kindheitstrauma (CT).

Intervention: Die Patienten werden randomisiert einer Behandlung mit dem GR-Antagonisten Mifepriston (1200 mg/Tag für 7 Tage, n=79) oder Placebo (täglich für 7 Tage, n=79) zugeteilt, wobei beide Gruppen die übliche Depressionsbehandlung erhalten.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Verbesserung der depressiven Symptome, gemessen mit dem Fragebogen Inventory of Depressive Symptomatology – Self Rated (IDS-SR, Continuous Scale), 6 Wochen nach Beginn der Intervention.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilnahme, des Nutzens und des Gruppenbezugs: Für das Screening werden Online-Fragebögen mit einer Dauer von 10 Minuten ausgefüllt. Nach Aufnahme und Randomisierung besteht das experimentelle Protokoll aus drei persönlichen Treffen zu Studienbeginn (T0, 2,5 Stunden), Woche 1 (T1, 1 Stunde), Woche 6 (T2, 1 Stunde) und zwei Online-Follow-up-Meetings nach 12 Wochen (T3, 0,75 Std.) und 6 Monaten (T4, 0,75 Std.). Die Studienmedikation wird nach den Baseline-Messungen abgegeben und an 7 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen.

Klinische Messungen bestehen aus klinischen Interviews, Fragebögen, Blut- und Speichelproben (T0, T1, T2) und Haarproben (T0, T2). Eine Untergruppe von Teilnehmern (n = 60, 30 pro Interventionsgruppe) wird gebeten, an (f)MRT-Scans zu Studienbeginn (T0) und nach der Intervention (T2; 1 Stunde pro Scansitzung) teilzunehmen.

Mifepriston wird seit mehreren Jahrzehnten klinisch bei Cushing-Syndrom (Antiglukokortikoid-Wirkung) und Schwangerschaftsabbruch (Antiprogesteron-Wirkung) eingesetzt. Mifepriston wird im Allgemeinen gut vertragen, und mehrere Doppelblindstudien mit identischer Dauer und Dosis haben gezeigt (7 Tage, 1200 mg), dass das Sicherheitsprofil von Mifepriston mit dem einer Placebobehandlung vergleichbar ist und es zu Studienabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen kam höher für Placebo (1,6 %) als für Mifepriston (1,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Mundtrockenheit und waren zwischen der Mifepriston- und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Im Hinblick auf die Progesteronrezeptoraktivität von Mifepriston und dessen Indikation zum Schwangerschaftsabbruch werden in der aktuellen RCT Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die der Anwendung einer nicht-hormonellen Verhütungsmethode (z. Kondom) während des Eingriffs und bis zu 1 Monat nach dem Eingriff sind strikt von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

Da Mifepriston die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmethoden beeinträchtigen kann, ist eine nicht-hormonelle Methode (z. Kondom) sollte verwendet werden, auch bei fortgesetzter hormoneller Verhütung während des Eingriffs und bis zu 1 Monat nach dem Eingriff. Daher kann WOCBP neben Männern und Nicht-WOCBP nur teilnehmen, wenn sie derzeit nicht stillen, mit bestätigtem negativem Schwangerschaftstest und Verwendung einer nicht-hormonellen Verhütungsmethode.