Bloqueo de los receptores de glucocorticoides (GR) con medicación RESET como tratamiento modificador de la enfermedad para la depresión con trauma infantil (RESET-m)

Justificación: La depresión es un trastorno psiquiátrico debilitante recurrente con una prevalencia de por vida del 20%. Aunque los antidepresivos y la psicoterapia suelen ser eficaces, una proporción sustancial de pacientes no responde a los tratamientos basados ​​en la evidencia que se utilizan actualmente. La naturaleza heterogénea de los síntomas depresivos es un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos tratamientos efectivos, y actualmente faltan tratamientos específicos para la depresión. Los investigadores proponen un tratamiento modificador de la enfermedad dirigido a la forma clínicamente distinta de depresión relacionada con un trauma infantil (TC, abuso emocional/físico/sexual o negligencia antes de los 18 años). La depresión relacionada con CT es críticamente diferente de la depresión no relacionada con CT: surge más temprano en la vida con síntomas más severos y recurrentes y respuestas menos favorables al tratamiento.

Con una prevalencia promedio de depresión del 25%, existe una gran necesidad insatisfecha de estrategias terapéuticas para tratar la depresión en personas con TC sustancial. Sobre la base de la neurobiología del estrés subyacente, el objetivo es investigar si las secuelas biológicas del estrés excesivo debido a la TC pueden abordarse mediante el bloqueo del receptor de glucocorticoides (GR) con el medicamento genérico mifepristona. El GR es el principal receptor de cortisol en el cerebro y los estudios con roedores han demostrado que el bloqueo de GR en la edad adulta puede revertir los efectos de la adversidad en la vida temprana.

Por lo tanto, el bloqueo de GR es un nuevo tratamiento potencial para la depresión relacionada con CT, pero esto nunca se ha investigado.

Objetivo: Los investigadores probarán la hipótesis de que el tratamiento con mifepristona, antagonista de GR, es más efectivo que el placebo para reducir la gravedad de los síntomas depresivos en la depresión relacionada con CT.

Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorizado (ECA) doble ciego controlado con placebo.

Población de estudio: 158 pacientes adultos (hombres/mujeres, mayores de 18 años), con depresión y trauma infantil (TC) de moderado a grave.

Intervención: los pacientes se asignan al azar al tratamiento con el antagonista de GR mifepristona (1200 mg/día durante 7 días, n=79) o placebo (diariamente durante 7 días, n=79), y ambos grupos reciben la atención habitual para la depresión.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: Mejoría de los síntomas depresivos, medidos con el cuestionario Inventory of Depressed Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, escala continua), 6 semanas después del inicio de la intervención.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: para la selección, se completarán cuestionarios en línea que requerirán 10 minutos. Después de la inclusión y la aleatorización, el protocolo experimental consta de tres reuniones presenciales al inicio (T0, 2,5 horas), semana 1 (T1, 1 hora), semana 6 (T2, 1 hora) y dos reuniones de seguimiento en línea. a las 12 semanas (T3, 0,75 h) y a los 6 meses (T4, 0,75 h). La medicación del estudio se administrará después de las mediciones iniciales y se tomará una vez al día durante 7 días consecutivos.

Las mediciones clínicas consisten en entrevistas clínicas, cuestionarios, muestras de sangre y saliva (T0, T1, T2) y muestras de cabello (T0, T2). Se le pedirá a un subgrupo de participantes (n = 60, 30 por grupo de intervención) que participe en (f) exploraciones de resonancia magnética al inicio (T0) y después de la intervención (T2; 1 hora por sesión de exploración).

La mifepristona se ha utilizado clínicamente para el síndrome de Cushing (efectos antiglucocorticoides) y la interrupción del embarazo (efectos antiprogesterona) durante varias décadas. La mifepristona generalmente se tolera bien y varios estudios doble ciego que utilizaron la misma duración y dosis han demostrado (7 días, 1200 mg) que el perfil de seguridad de la mifepristona es comparable al del tratamiento con placebo, y los abandonos del estudio debido a los efectos secundarios fueron mayor para el placebo (1,6%) que para la mifepristona (1,4%). Los eventos adversos (AA) más comunes fueron náuseas, dolor de cabeza, mareos y boca seca y fueron comparables entre los grupos de mifepristona y placebo. Con respecto a la actividad del receptor de progesterona de la mifepristona y su indicación para la interrupción del embarazo, en el ECA actual, las mujeres en edad fértil (WOCBP) que no aceptan usar un método anticonceptivo no hormonal (p. condón) durante la intervención y hasta 1 mes después de la intervención, están estrictamente excluidos de participar en este estudio.

Dado que la mifepristona puede interferir con la eficacia de los métodos anticonceptivos hormonales, un método no hormonal (p. preservativo), también en caso de uso continuado de anticonceptivos hormonales durante la intervención y hasta 1 mes después de la intervención. Por lo tanto, además de hombres y no WOCBP, WOCBP solo puede participar si no está amamantando actualmente, con prueba de embarazo negativa confirmada y uso de un método anticonceptivo no hormonal.