RESET-medicin glukokortikoidreceptor (GR) blockad som sjukdomsmodifierande behandling för depression med barndomstrauma (RESET-m)

Motivering: Depression är en återkommande försvagande psykiatrisk störning med en livstidsprevalens på 20 %. Även om antidepressiva medel och psykoterapi ofta är effektiva, svarar en betydande del av patienterna inte på för närvarande använda evidensbaserade behandlingar. Den heterogena karaktären hos depressiva symtom är ett stort hinder för utvecklingen av nya effektiva behandlingar, och riktade behandlingar för depression saknas för närvarande. Utredarna föreslår en riktad sjukdomsmodifierande behandling för den kliniskt distinkta formen av depression relaterad till barndomstrauma (CT, känslomässiga/fysiska/sexuella övergrepp eller vanvård före 18 års ålder). CT-relaterad depression skiljer sig kritiskt från icke-CT-depression: den dyker upp tidigare i livet med svårare och återkommande symtom och mindre gynnsamma svar på behandlingen.

Med en genomsnittlig prevalens på 25 % av depression finns det ett stort och otillfredsställt behov av terapeutiska strategier för att behandla depression hos individer med betydande CT. Utifrån den bakomliggande stressneurobiologin är syftet att undersöka om de biologiska följderna av överdriven stress på grund av CT kan målinriktas genom att blockera glukokortikoidreceptorn (GR) med det generiska läkemedlet mifepriston. GR är den huvudsakliga kortisolreceptorn i hjärnan och gnagarstudier har visat att GR-blockad i vuxen ålder kan vända effekterna av motgångar i tidiga liv.

Därför är GR-blockad en potentiell ny behandling för CT-relaterad depression men detta har aldrig undersökts.

Mål: Utredarna kommer att testa hypotesen att behandling med GR-antagonisten mifepriston är effektivare än placebo för att minska svårighetsgraden av depressiva symtom vid CT-relaterad depression.

Studiedesign: Placebokontrollerad dubbelblind randomiserad kontrollerad studie (RCT).

Studiepopulation: 158 vuxna patienter (man/kvinna, 18+ år), med depression och måttligt till svårt barndomstrauma (CT).

Intervention: Patienterna randomiseras till behandling med GR-antagonisten mifepriston (1200 mg/dag i 7 dagar, n=79) eller placebo (dagligen i 7 dagar, n=79), där båda grupperna får vanlig vård för depression.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Förbättring av depressiva symtom, mätt med Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, kontinuerlig skala) frågeformuläret, 6 veckor efter påbörjad intervention.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelation: För screening kommer onlinefrågeformulär att fyllas i som tar 10 minuter. Efter inkludering och randomisering består det experimentella protokollet av tre möten ansikte mot ansikte vid baslinjen (T0, 2,5 timmar), vecka 1 (T1, 1 timme), vecka 6 (T2, 1 timme) och två onlineuppföljningsmöten vid 12 veckor (T3, 0,75 tim) och 6 månader (T4, 0,75 tim). Studiemedicin kommer att dispenseras efter baslinjemätningarna och tas en gång dagligen under 7 dagar i följd.

Kliniska mätningar består av kliniska intervjuer, frågeformulär, blod- och salivprover (T0, T1, T2) och hårprover (T0, T2). En undergrupp av deltagare (n=60, 30 per interventionsgrupp) kommer att uppmanas att delta i (f)MRT-skanningar vid baslinjen (T0) och efter interventionen (T2;1 timme per skanningssession).

Mifepriston har använts kliniskt för Cushings syndrom (antiglukokortikoideffekter) och avbrytande av graviditet (antiprogesteroneffekter) i flera decennier. Mifepriston tolereras i allmänhet väl, och flera dubbelblinda studier med identisk varaktighet och dos har visat (7 dagar, 1200 mg) att säkerhetsprofilen för mifepriston är jämförbar med den för placebobehandling, och studieavhopp på grund av biverkningar var högre för placebo (1,6 %) än för mifepriston (1,4 %). De vanligaste biverkningarna (AE) var illamående, huvudvärk, yrsel och muntorrhet och var jämförbara mellan mifepriston- och placebogrupperna. När det gäller mifepristons progesteronreceptoraktivitet och dess indikation för graviditetsavbrytande, i nuvarande RCT kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte samtycker till att använda en icke-hormonell preventivmetod (t.ex. kondom) under interventionen och upp till 1 månad efter interventionen, är strängt uteslutna från att delta i denna studie.

Eftersom mifepriston kan störa effekten av hormonella preventivmetoder, kan en icke-hormonell metod (t.ex. kondom) bör användas, även vid fortsatt användning av hormonella preventivmedel under interventionen och upp till 1 månad efter interventionen. Således, förutom män och icke-WOCBP, kan WOCBP endast delta om inte ammar för närvarande, med bekräftat negativt graviditetstest och användning av en icke-hormonell preventivmetod.