RESET-медикаментозная блокада глюкокортикоидных рецепторов (ГР) как болезнь-модифицирующая терапия депрессии с детской травмой (RESET-m)

Обоснование: депрессия является рецидивирующим изнурительным психическим расстройством, распространенность которого в течение жизни составляет 20%. Несмотря на то, что антидепрессанты и психотерапия часто эффективны, значительная часть пациентов не отвечает на используемые в настоящее время доказательные методы лечения. Гетерогенная природа депрессивных симптомов является основным препятствием для разработки новых эффективных методов лечения, а целевые методы лечения депрессии в настоящее время отсутствуют. Исследователи предлагают целевое модифицирующее заболевание лечение клинически отличной формы депрессии, связанной с детской травмой (КТ, эмоциональное/физическое/сексуальное насилие или пренебрежение в возрасте до 18 лет). Депрессия, связанная с КТ, кардинально отличается от депрессии, не связанной с КТ: она возникает в более раннем возрасте с более тяжелыми и рецидивирующими симптомами и менее благоприятным ответом на лечение.

При средней распространенности депрессии в 25% существует большая и неудовлетворенная потребность в терапевтических стратегиях лечения депрессии у лиц с выраженным КТ. Основываясь на лежащей в основе нейробиологии стресса, цель состоит в том, чтобы исследовать, могут ли биологические последствия чрезмерного стресса, вызванного КТ, быть нацелены на блокирование глюкокортикоидного рецептора (ГР) с помощью дженерика мифепристона. GR является основным рецептором кортизола в головном мозге, и исследования на грызунах показали, что блокада GR во взрослом возрасте может обратить вспять последствия невзгод в раннем возрасте.

Таким образом, блокада ГР является потенциальным новым методом лечения депрессии, связанной с КТ, но она никогда не исследовалась.

Цель: Исследователи проверят гипотезу о том, что лечение мифепристоном, антагонистом ГР, более эффективно, чем плацебо, для снижения тяжести депрессивных симптомов при депрессии, связанной с КТ.

Дизайн исследования: плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ).

Исследуемая популяция: 158 взрослых пациентов (мужчины/женщины, 18+ лет) с депрессией и детской травмой средней и тяжелой степени (КТ).

Вмешательство: пациенты были рандомизированы для лечения мифепристоном, антагонистом ГР (1200 мг/сут в течение 7 дней, n=79) или плацебо (ежедневно в течение 7 дней, n=79), при этом обе группы получали обычное лечение депрессии.

Основные параметры/конечные точки исследования: Уменьшение симптомов депрессии, измеренное с помощью Описи симптоматики депрессии - опросник самооценки (IDS-SR, непрерывная шкала), через 6 недель после начала вмешательства.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: Для проверки онлайн-анкеты будут заполнены, что займет 10 минут. После включения и рандомизации экспериментальный протокол состоит из трех личных встреч на исходном уровне (T0, 2,5 часа), 1-й недели (T1, 1 час), 6-й недели (T2, 1 час) и двух последующих онлайн-встреч. в 12 недель (Т3, 0,75 часа) и 6 месяцев (Т4, 0,75 часа). Исследуемое лекарство будет выдаваться после исходных измерений и приниматься один раз в день в течение 7 дней подряд.

Клинические измерения состоят из клинических интервью, опросников, образцов крови и слюны (T0, T1, T2) и образцов волос (T0, T2). Подгруппе участников (n = 60, 30 на группу вмешательства) будет предложено принять участие в (f) МРТ-сканировании на исходном уровне (T0) и после вмешательства (T2; 1 час на сеанс сканирования).

Мифепристон клинически использовался для лечения синдрома Кушинга (антиглюкокортикоидные эффекты) и прерывания беременности (антипрогестероновые эффекты) в течение нескольких десятилетий. Мифепристон, как правило, хорошо переносится, и несколько двойных слепых исследований с одинаковой продолжительностью и дозой показали (7 дней, 1200 мг), что профиль безопасности мифепристона сравним с профилем плацебо; выше для плацебо (1,6%), чем для мифепристона (1,4%). Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были тошнота, головная боль, головокружение и сухость во рту, и они были сопоставимы между группами мифепристона и плацебо. Что касается активности мифепристона в отношении прогестероновых рецепторов и его показаний для прерывания беременности, в текущем РКИ женщины детородного возраста (WOCBP), которые не соглашаются использовать негормональные методы контрацепции (например, презерватив) во время вмешательства и в течение 1 месяца после вмешательства строго исключаются из участия в данном исследовании.

Поскольку мифепристон может снижать эффективность гормональных методов контрацепции, негормональные методы (например, презерватив) следует использовать также в случае продолжения использования гормональных контрацептивов во время вмешательства и в течение 1 месяца после вмешательства. Таким образом, помимо мужчин и не-WOCBP, WOCBP могут участвовать только в том случае, если в настоящее время не кормят грудью, с подтвержденным отрицательным тестом на беременность и использованием негормонального метода контрацепции.