RESET-medikační blokáda glukokortikoidního receptoru (GR) jako nemoc modifikující léčba deprese s dětským traumatem (RESET-m)

Odůvodnění: Deprese je recidivující vysilující psychiatrická porucha s celoživotní prevalencí 20 %. Přestože antidepresiva a psychoterapie jsou často účinné, podstatná část pacientů nereaguje na v současnosti používané léčby založené na důkazech. Heterogenní povaha symptomů deprese je hlavní překážkou pro vývoj nových účinných léčebných postupů a cílená léčba deprese v současnosti chybí. Vyšetřovatelé navrhují cílenou chorobu modifikující léčbu pro klinicky odlišnou formu deprese související s dětským traumatem (CT, emoční/fyzické/sexuální zneužívání nebo zanedbávání před dosažením věku 18 let). Deprese související s CT se zásadně liší od deprese bez CT: objevuje se dříve v životě se závažnějšími a opakujícími se příznaky a méně příznivými odpověďmi na léčbu.

S průměrnou 25% prevalencí deprese existuje velká a nenaplněná potřeba terapeutických strategií k léčbě deprese u jedinců s významnou CT. Na základě základní neurobiologie stresu je cílem prozkoumat, zda biologické následky nadměrného stresu v důsledku CT lze zacílit blokádou glukokortikoidního receptoru (GR) pomocí generického léku mifepriston. GR je hlavní kortizolový receptor v mozku a studie na hlodavcích ukázaly, že blokáda GR v dospělém věku může zvrátit účinky nepříznivých okolností v raném věku.

Proto je blokáda GR potenciální novou léčbou deprese související s CT, ale nikdy nebyla zkoumána.

Cíl: Vyšetřovatelé budou testovat hypotézu, že léčba GR-antagonistou mifepristonem je účinnější než placebo pro snížení závažnosti depresivních symptomů u deprese související s CT.

Design studie: Placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie (RCT).

Populace studie: 158 dospělých pacientů (muž/žena, 18+ let), s depresí a středně těžkým až těžkým dětským traumatem (CT).

Intervence: Pacienti jsou randomizováni k léčbě GR antagonistou mifepristonem (1200 mg/den po dobu 7 dnů, n=79) nebo placebem (denně po dobu 7 dnů, n=79), přičemž obě skupiny dostávají obvyklou léčbu deprese.

Hlavní parametry/koncové body studie: Zlepšení symptomů deprese, měřeno dotazníkem Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Rated (IDS-SR, kontinuální škála), 6 týdnů po zahájení intervence.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, přínosem a vztahem ke skupině: Pro screening budou vyplněny online dotazníky, které vyžadují 10 minut. Po zařazení a randomizaci se experimentální protokol skládá ze tří osobních setkání na začátku (T0, 2,5 hodiny), v týdnu 1 (T1, 1 hodina), v týdnu 6 (T2, 1 hodina) a dvou online následných setkáních ve 12 týdnech (T3, 0,75 hodiny) a 6 měsících (T4, 0,75 hodiny). Studovaná medikace bude podávána po základním měření a užívána jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů.

Klinická měření se skládají z klinických rozhovorů, dotazníků, vzorků krve a slin (T0, T1, T2) a vzorků vlasů (T0, T2). Podskupina účastníků (n=60, 30 na intervenční skupinu) bude požádána, aby se účastnila (f)MRI skenů na začátku (T0) a po intervenci (T2; 1 hodina na skenování).

Mifepriston se klinicky používá u Cushingova syndromu (antiglukokortikoidní účinky) a ukončení těhotenství (antiprogesteronové účinky) již několik desetiletí. Mifepriston je obecně dobře tolerován a několik dvojitě zaslepených studií používajících stejnou dobu trvání a dávku prokázalo (7 dní, 1 200 mg), že bezpečnostní profil mifepristonu je srovnatelný s profilem bezpečnosti při léčbě placebem, a proto došlo k vynechání studie kvůli nežádoucím účinkům. vyšší u placeba (1,6 %) než u mifepristonu (1,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (AE) byly nauzea, bolest hlavy, závratě a sucho v ústech a byly srovnatelné mezi skupinami s mifepristonem a placebem. Pokud jde o aktivitu progesteronového receptoru mifepristonu a jeho indikaci k ukončení těhotenství, v současné RCT ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nesouhlasí s používáním nehormonální antikoncepční metody (např. kondom) během intervence a do 1 měsíce po intervenci, jsou přísně vyloučeni z účasti v této studii.

Vzhledem k tomu, že mifepriston může interferovat s účinností hormonálních antikoncepčních metod, nehormonální metoda (např. kondom) by měl být používán i v případě pokračujícího užívání hormonální antikoncepce během zákroku a až 1 měsíc po zákroku. Kromě mužů a non-WOCBP se tedy WOCBP může zúčastnit pouze tehdy, pokud právě nekojí, s potvrzeným negativním těhotenským testem a použitím nehormonální antikoncepční metody.