RESET-medicin Glukokortikoid Receptor (GR) blokade som sygdomsmodificerende behandling af depression med barndomstraumer (RESET-m)

Begrundelse: Depression er en tilbagevendende invaliderende psykiatrisk lidelse med en livstidsprævalens på 20 %. Selvom antidepressiva og psykoterapi ofte er effektive, reagerer en betydelig del af patienterne ikke på aktuelt anvendte evidensbaserede behandlinger. Den heterogene karakter af depressive symptomer er en stor hindring for udviklingen af ​​nye effektive behandlinger, og målrettede behandlinger for depression mangler i øjeblikket. Efterforskerne foreslår en målrettet sygdomsmodificerende behandling af den klinisk distinkte form for depression relateret til barndomstraumer (CT, følelsesmæssigt/fysisk/seksuelt misbrug eller omsorgssvigt før 18-årsalderen). CT-relateret depression er kritisk forskellig fra ikke-CT-depression: den dukker op tidligere i livet med mere alvorlige og tilbagevendende symptomer og mindre gunstige reaktioner på behandlingen.

Med en gennemsnitlig prævalens på 25 % i depression er der et stort og udækket behov for terapeutiske strategier til behandling af depression hos personer med betydelig CT. Med udgangspunkt i den bagvedliggende stressneurobiologi er det formålet at undersøge, om de biologiske følger af overdreven stress på grund af CT kan målrettes ved at blokere glukokortikoidreceptoren (GR) ved hjælp af det generiske lægemiddel mifepriston. GR er den vigtigste kortisol-receptor i hjernen, og gnaverundersøgelser har vist, at GR-blokade i voksen alder kan vende virkningerne af modgang i det tidlige liv.

Derfor er GR-blokade en potentiel ny behandling for CT-relateret depression, men dette er aldrig blevet undersøgt.

Formål: Efterforskerne vil teste hypotesen om, at behandling med GR-antagonisten mifepriston er mere effektiv end placebo til at reducere sværhedsgraden af ​​depressive symptomer ved CT-relateret depression.

Undersøgelsesdesign: Placebokontrolleret dobbeltblindet randomiseret kontrolleret forsøg (RCT).

Undersøgelsespopulation: 158 voksne patienter (mand/kvinde, 18+ år), med depression og moderat til svær barndomstraume (CT).

Intervention: Patienter randomiseres til behandling med GR-antagonisten mifepriston (1200 mg/dag i 7 dage, n=79) eller placebo (dagligt i 7 dage, n=79), hvor begge grupper modtager sædvanlig behandling for depression.

Hovedundersøgelsens parametre/endepunkter: Forbedring af depressive symptomer, målt med Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, continuous scale) spørgeskema, 6 uger efter start af interventionen.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold: Til screening vil online spørgeskemaer blive udfyldt, hvilket tager 10 minutter. Efter inklusion og randomisering består forsøgsprotokollen af ​​tre ansigt-til-ansigt møder ved baseline (T0, 2,5 timer), uge ​​1 (T1, 1 time), uge ​​6 (T2, 1 time) og to online opfølgningsmøder efter 12 uger (T3, 0,75 timer) og 6 måneder (T4, 0,75 timer). Studiemedicin vil blive dispenseret efter baseline-målingerne og taget én gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage.

Kliniske målinger består af kliniske interviews, spørgeskemaer, blod- og spytprøver (T0, T1, T2) og hårprøver (T0, T2). En undergruppe af deltagere (n=60, 30 pr. interventionsgruppe) vil blive bedt om at deltage i (f)MRI-scanninger ved baseline (T0) og post-intervention (T2;1 time pr. scanningssession).

Mifepriston er blevet klinisk brugt til Cushings syndrom (antiglucocorticoid virkninger) og afbrydelse af graviditet (anti-progesteron effekter) i flere årtier. Mifepriston tolereres generelt godt, og adskillige dobbeltblindede undersøgelser med identisk varighed og dosis har vist (7 dage, 1200 mg), at sikkerhedsprofilen for mifepriston er sammenlignelig med den for placebobehandling, og undersøgelsesfrafald på grund af bivirkninger var højere for placebo (1,6 %) end for mifepriston (1,4 %). De mest almindelige bivirkninger (AE'er) var kvalme, hovedpine, svimmelhed og tør mund og var sammenlignelige mellem mifepriston- og placebogrupperne. Med hensyn til mifepristons progesteronreceptoraktivitet og dets indikation for graviditetsafbrydelse, i den nuværende RCT er kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke accepterer at bruge en ikke-hormonel præventionsmetode (f.eks. kondom) under interventionen og op til 1 måned efter interventionen, er strengt udelukket fra at deltage i denne undersøgelse.

Da mifepriston kan forstyrre effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmetoder, kan en ikke-hormonel metode (f.eks. kondom) bør anvendes, også ved fortsat brug af hormonelle præventionsmidler under indgrebet og op til 1 måned efter indgrebet. Udover mænd og ikke-WOCBP kan WOCBP således kun deltage, hvis de ikke ammer i øjeblikket, med bekræftet negativ graviditetstest og brug af en ikke-hormonel præventionsmetode.