RESET-medicatie Glucocorticoïdreceptor (GR)-blokkade als ziektemodificerende behandeling voor depressie bij kindertrauma (RESET-m)

Achtergrond: Depressie is een terugkerende slopende psychiatrische stoornis met een levenslange prevalentie van 20%. Hoewel antidepressiva en psychotherapie vaak effectief zijn, reageert een aanzienlijk deel van de patiënten niet op de huidige evidence-based behandelingen. De heterogene aard van depressieve symptomen vormt een groot obstakel voor de ontwikkeling van nieuwe effectieve behandelingen, en gerichte behandelingen voor depressie ontbreken momenteel. De onderzoekers stellen een gerichte ziektemodificerende behandeling voor voor de klinisch onderscheiden vorm van depressie gerelateerd aan kindertrauma (CT, emotioneel/fysiek/seksueel misbruik of verwaarlozing vóór de leeftijd van 18 jaar). CT-gerelateerde depressie verschilt wezenlijk van niet-CT-depressie: het komt eerder in het leven naar voren met ernstiger en terugkerende symptomen en minder gunstige reacties op behandeling.

Met een gemiddelde prevalentie van 25% bij depressie, is er een grote en onvervulde behoefte aan therapeutische strategieën om depressie te behandelen bij personen met substantiële CT. Op basis van de onderliggende stressneurobiologie is het doel om te onderzoeken of de biologische gevolgen van overmatige stress als gevolg van CT kunnen worden bestreden door de glucocorticoïdreceptor (GR) te blokkeren met behulp van het generieke geneesmiddel mifepriston. De GR is de belangrijkste cortisolreceptor in de hersenen en knaagdierstudies hebben aangetoond dat GR-blokkade op volwassen leeftijd de effecten van tegenspoed in het vroege leven kan omkeren.

Daarom is GR-blokkade een potentiële nieuwe behandeling voor CT-gerelateerde depressie, maar dit is nooit onderzocht.

Doel: De onderzoekers zullen de hypothese testen dat behandeling met de GR-antagonist mifepriston effectiever is dan placebo om de ernst van depressieve symptomen bij CT-gerelateerde depressie te verminderen.

Onderzoeksopzet: Placebo-gecontroleerde dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT).

Onderzoekspopulatie: 158 volwassen patiënten (man/vrouw, 18+ jaar), met depressie en matig tot ernstig jeugdtrauma (CT).

Interventie: Patiënten worden gerandomiseerd naar behandeling met de GR-antagonist mifepriston (1200 mg/dag gedurende 7 dagen, n=79) of placebo (dagelijks gedurende 7 dagen, n=79), waarbij beide groepen de gebruikelijke zorg voor depressie krijgen.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: Verbetering van depressieve symptomen, zoals gemeten met de vragenlijst Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, continuous scale), 6 weken na aanvang van de interventie.

Aard en omvang van de last en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid: Voor screening worden online vragenlijsten ingevuld die 10 minuten duren. Na inclusie en randomisatie bestaat het experimentele protocol uit drie face-to-face bijeenkomsten op baseline (T0, 2,5 uur), week 1 (T1, 1 uur), week 6 (T2, 1 uur) en twee online vervolgbijeenkomsten op 12 weken (T3, 0,75 uur) en 6 maanden (T4, 0,75 uur). Studiemedicatie wordt verstrekt na de nulmetingen en eenmaal daags ingenomen gedurende 7 opeenvolgende dagen.

Klinische metingen bestaan ​​uit klinische interviews, vragenlijsten, bloed- en speekselmonsters (T0, T1, T2) en haarmonsters (T0, T2). Een subgroep van deelnemers (n=60, 30 per interventiegroep) wordt gevraagd om deel te nemen aan (f)MRI-scans bij baseline (T0) en post-interventie (T2;1 uur per scansessie).

Mifepriston wordt al tientallen jaren klinisch gebruikt voor het syndroom van Cushing (antiglucocorticoïde effecten) en zwangerschapsafbreking (antiprogesteroneffecten). Mifepriston wordt over het algemeen goed verdragen, en verschillende dubbelblinde onderzoeken met dezelfde duur en dosis hebben aangetoond (7 dagen, 1200 mg) dat het veiligheidsprofiel van mifepriston vergelijkbaar is met dat van placebobehandeling, en studie-uitvallers vanwege bijwerkingen waren hoger voor placebo (1,6%) dan voor mifepriston (1,4%). De meest voorkomende bijwerkingen (AE's) waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en een droge mond en waren vergelijkbaar tussen de mifepriston- en de placebogroep. Met betrekking tot de progesteronreceptoractiviteit van mifepriston en de indicatie voor zwangerschapsafbreking: in de huidige RCT worden vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die niet akkoord gaan met het gebruik van een niet-hormonale anticonceptiemethode (bijv. condoom) tijdens de ingreep en tot 1 maand na de ingreep, zijn ten strengste uitgesloten van deelname aan dit onderzoek.

Aangezien mifepriston de effectiviteit van hormonale anticonceptiemethoden kan verstoren, kan een niet-hormonale methode (bijv. condoom) dienen te worden gebruikt, ook bij voortgezet gebruik van hormonale anticonceptiva tijdens de ingreep en tot 1 maand na de ingreep. Dus, naast mannen en niet-WOCBP, kan WOCBP alleen deelnemen als ze momenteel geen borstvoeding geven, met bevestigde negatieve zwangerschapstest en gebruik van een niet-hormonale anticonceptiemethode.