RESET-medisin glukokortikoidreseptor (GR) blokade som sykdomsmodifiserende behandling for depresjon med barndomstraumer (RESET-m)

Begrunnelse: Depresjon er en tilbakevendende svekkende psykiatrisk lidelse med en livstidsprevalens på 20 %. Selv om antidepressiva og psykoterapi ofte er effektive, reagerer ikke en betydelig andel av pasientene på nåværende evidensbaserte behandlinger. Den heterogene karakteren til depressive symptomer er en stor hindring for utviklingen av nye effektive behandlinger, og målrettede behandlinger for depresjon mangler for tiden. Etterforskerne foreslår en målrettet sykdomsmodifiserende behandling for den klinisk distinkte formen for depresjon relatert til barndomstraumer (CT, emosjonelle/fysiske/seksuelle overgrep eller omsorgssvikt før fylte 18 år). CT-relatert depresjon er kritisk forskjellig fra ikke-CT-depresjon: den dukker opp tidligere i livet med mer alvorlige og tilbakevendende symptomer og mindre gunstige responser på behandling.

Med en gjennomsnittlig prevalens på 25 % i depresjon, er det et stort og udekket behov for terapeutiske strategier for å behandle depresjon hos personer med betydelig CT. Basert på den underliggende stressnevrobiologien er målet å undersøke om de biologiske følgene av overdreven stress på grunn av CT kan målrettes ved å blokkere glukokortikoidreseptoren (GR) ved bruk av generisk legemiddel mifepriston. GR er den viktigste kortisolreseptoren i hjernen, og gnagerstudier har vist at GR-blokkering i voksen alder kan reversere effektene av motgang i tidlig liv.

Derfor er GR-blokade en potensiell ny behandling for CT-relatert depresjon, men dette har aldri blitt undersøkt.

Mål: Etterforskerne vil teste hypotesen om at behandling med GR-antagonisten mifepriston er mer effektiv enn placebo for å redusere alvorlighetsgraden av depressive symptomer ved CT-relatert depresjon.

Studiedesign: Placebokontrollert dobbeltblind randomisert kontrollert studie (RCT).

Studiepopulasjon: 158 voksne pasienter (mann/kvinnelig, 18+ år), med depresjon og moderat til alvorlig barndomstraumer (CT).

Intervensjon: Pasienter randomiseres til behandling med GR-antagonisten mifepriston (1200 mg/dag i 7 dager, n=79) eller placebo (daglig i 7 dager, n=79), med begge grupper som får vanlig behandling for depresjon.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Forbedring av depressive symptomer, målt med Inventory of Depressive Symptomatology - Self Rated (IDS-SR, kontinuerlig skala) spørreskjema, 6 uker etter start av intervensjonen.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: For screening vil online spørreskjemaer fylles ut som krever 10 minutter. Etter inkludering og randomisering består den eksperimentelle protokollen av tre ansikt-til-ansikt møter ved baseline (T0, 2,5 timer), uke 1 (T1, 1 time), uke 6 (T2, 1 time) og to online oppfølgingsmøter etter 12 uker (T3, 0,75 timer) og 6 måneder (T4, 0,75 timer). Studiemedisinen vil bli dispensert etter baseline-målingene og tatt en gang daglig i 7 påfølgende dager.

Kliniske målinger består av kliniske intervjuer, spørreskjemaer, blod- og spyttprøver (T0, T1, T2), og hårprøver (T0, T2). En undergruppe av deltakere (n=60, 30 per intervensjonsgruppe) vil bli bedt om å delta i (f) MR-skanninger ved baseline (T0) og etter intervensjon (T2;1 time per skanneøkt).

Mifepriston har blitt klinisk brukt for Cushings syndrom (antiglukokortikoideffekter) og svangerskapsavbrudd (antiprogesteroneffekter) i flere tiår. Mifepriston tolereres generelt godt, og flere dobbeltblinde studier med identisk varighet og dose har vist (7 dager, 1200 mg) at sikkerhetsprofilen til mifepriston er sammenlignbar med placebobehandling, og studiefrafall på grunn av bivirkninger var høyere for placebo (1,6 %) enn for mifepriston (1,4 %). De vanligste bivirkningene (AE) var kvalme, hodepine, svimmelhet og tørr munn og var sammenlignbare mellom mifepriston- og placebogruppene. Med hensyn til mifepristons progesteronreseptoraktivitet og dens indikasjon for svangerskapsavbrudd, i dagens RCT kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke godtar å bruke en ikke-hormonell prevensjonsmetode (f. kondom) under intervensjonen og inntil 1 måned etter intervensjonen, er strengt utelukket fra å delta i denne studien.

Siden mifepriston kan forstyrre effektiviteten til hormonelle prevensjonsmetoder, kan en ikke-hormonell metode (f. kondom) bør brukes, også ved fortsatt bruk av hormonell prevensjon under intervensjonen og inntil 1 måned etter intervensjonen. I tillegg til menn og ikke-WOCBP, kan WOCBP derfor bare delta hvis de ikke ammer for øyeblikket, med bekreftet negativ graviditetstest og bruk av en ikke-hormonell prevensjonsmetode.