Bloqueio do Receptor de Glicocorticóide (GR) da medicação RESET como tratamento modificador da doença para depressão com trauma na infância (RESET-m)

Justificativa: A depressão é um transtorno psiquiátrico recorrente e debilitante, com prevalência de 20% ao longo da vida. Embora os antidepressivos e a psicoterapia sejam frequentemente eficazes, uma proporção substancial de pacientes não responde aos tratamentos baseados em evidências atualmente usados. A natureza heterogênea dos sintomas depressivos é um grande obstáculo para o desenvolvimento de novos tratamentos eficazes, e atualmente faltam tratamentos direcionados para a depressão. Os pesquisadores propõem um tratamento modificador da doença direcionado para a forma clinicamente distinta de depressão relacionada a traumas na infância (TC, abuso emocional/físico/sexual ou negligência antes dos 18 anos). A depressão relacionada à TC é criticamente diferente da depressão sem TC: ela surge mais cedo na vida com sintomas mais graves e recorrentes e respostas menos favoráveis ​​ao tratamento.

Com uma prevalência média de 25% na depressão, há uma necessidade grande e não atendida de estratégias terapêuticas para tratar a depressão em indivíduos com CT substancial. Com base na neurobiologia do estresse subjacente, o objetivo é investigar se as sequelas biológicas do estresse excessivo devido ao CT podem ser direcionadas pelo bloqueio do receptor de glicocorticóide (GR) usando o medicamento genérico mifepristona. O GR é o principal receptor de cortisol no cérebro e estudos com roedores mostraram que o bloqueio do GR na idade adulta pode reverter os efeitos da adversidade no início da vida.

Portanto, o bloqueio de GR é um novo tratamento potencial para a depressão relacionada ao CT, mas isso nunca foi investigado.

Objetivo: Os investigadores testarão a hipótese de que o tratamento com o antagonista GR mifepristona é mais eficaz do que o placebo para reduzir a gravidade dos sintomas depressivos na depressão relacionada à TC.

Desenho do estudo: Ensaio randomizado controlado (RCT) duplo-cego controlado por placebo.

População do estudo: 158 pacientes adultos (masculino/feminino, 18+ anos), com depressão e trauma infantil moderado a grave (TC).

Intervenção: Os pacientes são randomizados para tratamento com o antagonista de GR mifepristona (1200 mg/dia por 7 dias, n=79) ou placebo (diariamente por 7 dias, n=79), com ambos os grupos recebendo tratamento usual para depressão.

Parâmetros/pontos finais principais do estudo: Melhoria dos sintomas depressivos, medida com o questionário Inventário de Sintomatologia Depressiva - Autoavaliação (IDS-SR, escala contínua), 6 semanas após o início da intervenção.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: Para a triagem, os questionários on-line serão preenchidos, exigindo 10 minutos. Após inclusão e randomização, o protocolo experimental consiste em três encontros presenciais na linha de base (T0, 2,5 horas), semana 1 (T1, 1 hora), semana 6 (T2, 1 hora) e dois encontros de acompanhamento online em 12 semanas (T3, 0,75h) e 6 meses (T4, 0,75h). A medicação do estudo será dispensada após as medições da linha de base e tomada uma vez ao dia durante 7 dias consecutivos.

As medições clínicas consistem em entrevistas clínicas, questionários, amostras de sangue e saliva (T0, T1, T2) e amostras de cabelo (T0, T2). Um subgrupo de participantes (n = 60, 30 por grupo de intervenção) será solicitado a participar de (f) exames de ressonância magnética na linha de base (T0) e pós-intervenção (T2; 1 hora por sessão de exame).

A mifepristona tem sido usada clinicamente para a síndrome de Cushing (efeitos antiglicocorticóides) e interrupção da gravidez (efeitos antiprogesterona) por várias décadas. A mifepristona é geralmente bem tolerada, e vários estudos duplo-cegos usando duração e dose idênticas mostraram (7 dias, 1200 mg) que o perfil de segurança da mifepristona é comparável ao do tratamento com placebo, e abandonos do estudo devido a efeitos colaterais foram maior para placebo (1,6%) do que para mifepristona (1,4%). Os eventos adversos (EAs) mais comuns foram náusea, dor de cabeça, tontura e boca seca e foram comparáveis ​​entre os grupos de mifepristona e placebo. No que diz respeito à atividade do receptor de progesterona da mifepristona e sua indicação para interrupção da gravidez, no RCT atual, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não concordam em usar um método contraceptivo não hormonal (por exemplo, preservativo) durante a intervenção e até 1 mês após a intervenção, estão estritamente excluídos da participação neste estudo.

Como a mifepristona pode interferir na eficácia dos métodos contraceptivos hormonais, um método não hormonal (p. preservativo) deve ser usado, também em caso de uso continuado de anticoncepcional hormonal durante a intervenção e até 1 mês após a intervenção. Assim, além de homens e não WOCBP, WOCBP só pode participar se não estiver amamentando atualmente, com teste de gravidez negativo confirmado e uso de método contraceptivo não hormonal.