小児期の外傷を伴ううつ病の疾患修正治療としてのRESET-medicationグルココルチコイド受容体（GR）遮断 (RESET-m)
RESET-medication: 小児期の外傷を伴ううつ病の疾患修飾治療としてのグルココルチコイド受容体 (GR) 遮断
うつ病は、生涯有病率が 20% の再発性衰弱性精神障害です。 抗うつ薬や心理療法はしばしば効果的ですが、かなりの割合の患者が現在使用されているエビデンスに基づく治療に反応しません。 うつ病の症状の不均一な性質は、新規の効果的な治療法の開発に対する主要な障害であり、うつ病の標的治療は現在不足しています。
研究者らは、小児期の外傷 (CT、感情的/身体的/性的虐待または 18 歳未満のネグレクト) に関連する臨床的に異なる形態のうつ病に対する、標的を絞った疾患修飾治療を提案しています。 CT 関連のうつ病は、CT 以外のうつ病とは決定的に異なります。より早期に出現し、症状がより重度で再発し、治療に対する反応があまり良くありません。 うつ病の有病率は平均 25% であり、かなりの CT を持つ個人のうつ病を治療するための治療戦略には、満たされていない大きなニーズがあります。
GR は脳内の主要なコルチゾール受容体であり、げっ歯類の研究では、成体年齢での GR 遮断が幼少期の逆境の影響を逆転できることが示されています。 したがって、GR 遮断は CT 関連うつ病の潜在的な新しい治療法ですが、これは調査されていません。 根底にあるストレス神経生物学に基づいて、目的は、ジェネリック医薬品ミフェプリストンを使用してグルココルチコイド受容体 (GR) を遮断することにより、CT による過度のストレスの生物学的後遺症を標的にできるかどうかを調査することです。
調査の概要
詳細な説明
理論的根拠: うつ病は、生涯有病率が 20% の反復性衰弱性精神障害です。 抗うつ薬や心理療法はしばしば効果的ですが、かなりの割合の患者が現在使用されているエビデンスに基づく治療に反応しません。 うつ病の症状の不均一な性質は、新規の効果的な治療法の開発に対する主要な障害であり、うつ病の標的治療は現在不足しています。 研究者らは、小児期の外傷 (CT、感情的/身体的/性的虐待または 18 歳未満のネグレクト) に関連する臨床的に異なる形態のうつ病に対する、標的を絞った疾患修飾治療を提案しています。 CT 関連のうつ病は、CT 以外のうつ病とは決定的に異なります。より早期に出現し、症状がより重度で再発し、治療に対する反応があまり良くありません。
うつ病の有病率は平均 25% であり、かなりの CT を持つ個人のうつ病を治療するための治療戦略には、満たされていない大きなニーズがあります。 根底にあるストレス神経生物学に基づいて、目的は、ジェネリック医薬品ミフェプリストンを使用してグルココルチコイド受容体 (GR) を遮断することにより、CT による過度のストレスの生物学的後遺症を標的にできるかどうかを調査することです。 GR は脳内の主要なコルチゾール受容体であり、げっ歯類の研究では、成体年齢での GR 遮断が幼少期の逆境の影響を逆転できることが示されています。
したがって、GR 遮断は CT 関連うつ病の潜在的な新しい治療法ですが、これは調査されていません。
目的: 研究者は、CT 関連うつ病の抑うつ症状の重症度を軽減するために、GR 拮抗薬ミフェプリストンによる治療がプラセボよりも効果的であるという仮説を検証します。
研究デザイン：プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験（RCT）。
研究対象集団: 158 人の成人患者 (男性/女性、18 歳以上)、うつ病および中等度から重度の小児期の外傷 (CT)。
介入: 患者は、GR 拮抗薬ミフェプリストン (1200 mg/日を 7 日間、n=79) またはプラセボ (毎日、7 日間、n=79) による治療に無作為に割り付けられ、両方のグループが通常のうつ病のケアを受けます。
主な研究パラメーター/エンドポイント: 抑うつ症状のインベントリーで測定された抑うつ症状の改善 - 自己評価 (IDS-SR、連続スケール) アンケート、介入開始から 6 週間後。
参加に関連する負担とリスクの性質と程度、利益、およびグループの関連性: スクリーニングのために、10 分かかるオンライン アンケートに記入します。 包含および無作為化の後、実験プロトコルは、ベースライン (T0、2.5 時間)、1 週目 (T1、1 時間)、6 週目 (T2、1 時間) での 3 回の対面ミーティング、および 2 回のオンライン フォローアップ ミーティングで構成されます。 12 週間 (T3、0.75 時間) および 6 か月 (T4、0.75 時間)。 治験薬は、ベースライン測定後に調剤され、7 日間連続して 1 日 1 回服用されます。
臨床測定は、臨床面接、アンケート、血液および唾液サンプル (T0、T1、T2)、および毛髪サンプル (T0、T2) で構成されます。 参加者のサブグループ (n = 60、介入グループごとに 30) は、(f) ベースライン (T0) および介入後 (T2; スキャン セッションあたり 1 時間) の MRI スキャンに参加するよう求められます。
ミフェプリストンは、クッシング症候群 (抗グルココルチコイド効果) および妊娠中絶 (抗プロゲステロン効果) のために数十年にわたって臨床的に使用されてきました。 ミフェプリストンは一般に忍容性が高く、同一の期間と用量を使用したいくつかの二重盲検研究 (7 日間、1200 mg) で、ミフェプリストンの安全性プロファイルはプラセボ治療の安全性プロファイルと同等であることが示され、副作用による研究の脱落はミフェプリストン (1.4%) よりプラセボ (1.6%) の方が高い。 最も一般的な有害事象 (AE) は、吐き気、頭痛、めまい、口渇であり、ミフェプリストン群とプラセボ群で同等でした。 ミフェプリストンのプロゲステロン受容体活性と妊娠中絶の適応に関して、現在の RCT では、出産の可能性のある女性 (WOCBP) で、非ホルモン避妊法 (例: 避妊法) の使用に同意しない女性 コンドーム) 介入中および介入後 1 か月までは、この研究への参加から厳密に除外されます。
ミフェプリストンはホルモン避妊法の有効性を妨げる可能性があるため、非ホルモン避妊法（例： コンドーム) を使用する必要があります。これは、介入中および介入後 1 か月まで継続してホルモン避妊薬を使用する場合にも使用する必要があります。 したがって、男性と非WOCBPに加えて、WOCBPは、現在母乳育児をしていない場合にのみ参加でき、妊娠検査で陰性であることが確認され、非ホルモン避妊法を使用しています.
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Felix Linsen, Drs.
- 電話番号：+31207884674
- メール：f.linsen@amsterdamumc.nl
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Christiaan Vinkers, Prof.
- メール：c.vinkers@amsterdamumc.nl
研究場所
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Noord-Holland
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Amsterdam、Noord-Holland、オランダ、1081HV
- 募集
- Amsterdam UMC, location VUmc
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コンタクト：
- Felix Linsen, Drs.
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主任研究者：
- Christiaan H Vinkers, Prof.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- オランダ語の習得
- 18歳以上で、書面によるICを提出できる年齢
- 参加者は無作為化されることに同意します
- 中等度から重度のうつ病; -うつ病症状の自己報告書（IDS-SR）のスコア≥26
- 大うつ病性障害（MDD）のDSM-5診断、臨床面接で確認（M.I.N.I.-S）
18 歳未満の中等度から重度の小児期の外傷 (CT)。小児外傷アンケート (CTQ) を使用して、次のドメインの 1 つ以上で中等度から重度の CT の検証済みカットオフを超えるスコア:
- 身体的不注意: スコア ≥ 10
- 感情的ネグレクト：スコア≧15
- 性的虐待: スコア ≥ 8
- 身体的虐待: スコア 10 以上
- 精神的虐待: スコア 13 以上
除外基準:
- 心的外傷後ストレス障害（PTSD）または急性ストレス障害（ASD）の一次診断
- 境界性パーソナリティ障害 (BPD) の生涯診断
- その他の生涯にわたる重度の精神医学的併存疾患（例： 双極性障害、統合失調症）、または臨床的注意を必要とする現在のアルコール/薬物依存。
- 介入開始の前後の週に、他の形態のうつ病治療を開始する。
- -WOCBPであり、非ホルモン避妊法を使用したくない女性参加者（例： コンドーム) 介入期間中および介入後 1 か月まで。
- -妊娠中または授乳中の女性参加者。
- -原因不明の膣出血または子宮内膜の変化の病歴がある女性参加者。
- 慢性副腎不全（ミフェプリストンの禁忌）。
現在の使用:
- CYP3A4阻害剤を含む医薬品
- CYP3A4誘導剤を含む医薬品
- -試験治療の開始前1週間以内のグルココルチコイド拮抗薬。
- 全身性コルチコステロイド。 吸入コルチコステロイド（吸入器）を除いて、局所コルチコステロイド治療は許容されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：四重
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ
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プラセボ、1 日 1 回、7 日間
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実験的：ミフェプリストン
ジェネリック医薬品ミフェプリストンを使用したグルココルチコイド受容体（GR）遮断
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1200 mg/日、1 日 1 回、7 日間
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療後の抑うつ症状の重症度
時間枠：介入開始から6週間後
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Inventory of Depressive Syntomatology - Self Report (IDS-SR、合計スコアは 0 ～ 84 の範囲で、スコアが高いほど抑うつ症状の重症度が高いことを示します) で測定された、CT 関連のうつ病患者における抑うつ症状の重症度
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介入開始から6週間後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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短期的な抑うつ症状の重症度
時間枠：介入開始8日後
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Inventory of Depressive Syntomatology - Self Report (IDS-SR、合計スコアは 0 ～ 84 の範囲で、スコアが高いほど抑うつ症状の重症度が高いことを示します) で測定された、CT 関連のうつ病患者における抑うつ症状の重症度
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介入開始8日後
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長期的な抑うつ症状の重症度
時間枠：介入開始から3か月後と6か月後
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Inventory of Depressive Syntomatology - Self Report (IDS-SR、合計スコアは 0 ～ 84 の範囲で、スコアが高いほど抑うつ症状の重症度が高いことを示します) で測定された、CT 関連のうつ病患者における抑うつ症状の重症度
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介入開始から3か月後と6か月後
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CT関連うつ病の寛解
時間枠：介入開始後6ヶ月まで
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Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.-S) の大うつ病性障害 (MDD) セクションを使用して特定された DSM-5 大うつ病性障害 (MDD) の有無。
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介入開始後6ヶ月まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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機能障害
時間枠：介入開始後6ヶ月まで
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主要な生活領域における一般的な機能と障害。12 項目の WHO Disability Schedule (WHODAS; 合計スコアは 12 から 60 の範囲で、スコアが高いほど、より多くの障害または機能喪失を示します) で測定されます。
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介入開始後6ヶ月まで
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不安症状
時間枠：介入開始後6ヶ月まで
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Beck Anxiety Inventory (BAI; 合計スコアは 0 から 63 の範囲で、スコアが高いほど不安症状の重症度が高いことを示します) で決定される、不安症状の存在と重症度。
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介入開始後6ヶ月まで
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不眠症
時間枠：介入開始後6ヶ月まで
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Insomnia Severity Index (ISI; 合計スコアは 0 ～ 28 の範囲で、スコアが高いほど不眠症の重症度が高いことを示します) で測定された不眠症の重症度。
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介入開始後6ヶ月まで
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主観的ストレス
時間枠：介入開始後6ヶ月まで
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主観的ストレス、知覚ストレス スケール (PSS; 合計スコアは 0 ～ 40 の範囲で、スコアが高いほど知覚ストレスが大きいことを示します) で決定されます。
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介入開始後6ヶ月まで
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自殺傾向
時間枠：介入開始後6ヶ月まで
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コロンビア自殺重症度評価尺度 (C-SSRS) の短縮版で判定された、自殺念慮または自殺行動の存在。
自殺念慮尺度の範囲は 0 ～ 5 で、スコア 4 は、行動する意図はあるが具体的な計画がない積極的な自殺念慮を反映し、スコア 5 は、特定の計画と意図を伴う積極的な自殺念慮を反映します。
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介入開始後6ヶ月まで
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髪のコルチゾール
時間枠：介入開始から6週間後
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治療前および治療後に採取した毛髪サンプルによって評価された、長期的なコルチゾールレベル
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介入開始から6週間後
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炎症マーカー（ストレス関連バイオマーカー）
時間枠：介入開始から6週間後
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C反応性タンパク質（CRP）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、およびインターロイキン-6（IL-6）のレベルは、治療前および治療後に採取された血液サンプルによって評価されます
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介入開始から6週間後
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エピジェネティック制御
時間枠：介入開始から6週間後
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治療前および治療後に採取された血液サンプルから抽出された DNA は、将来の探索的エピジェネティック研究に使用されます。
エピジェネティックな変化は、マイクロアレイを使用してゲノム全体で分析されます。
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介入開始から6週間後
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ミフェプリストン血漿レベル
時間枠：介入開始8日後
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最後の投与から 24 時間後のミフェプリストン血漿レベル
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介入開始8日後
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, Niederehe G, Thase ME, Lavori PW, Lebowitz BD, McGrath PJ, Rosenbaum JF, Sackeim HA, Kupfer DJ, Luther J, Fava M. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006 Nov;163(11):1905-17. doi: 10.1176/ajp.2006.163.11.1905.
- McLaughlin KA, Green JG, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM, Kessler RC. Childhood adversities and adult psychiatric disorders in the national comorbidity survey replication II: associations with persistence of DSM-IV disorders. Arch Gen Psychiatry. 2010 Feb;67(2):124-32. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.187.
- Teicher MH, Samson JA. Childhood maltreatment and psychopathology: A case for ecophenotypic variants as clinically and neurobiologically distinct subtypes. Am J Psychiatry. 2013 Oct;170(10):1114-33. doi: 10.1176/appi.ajp.2013.12070957.
- Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. Science. 1997 Sep 12;277(5332):1659-62. doi: 10.1126/science.277.5332.1659.
- Arp JM, Ter Horst JP, Loi M, den Blaauwen J, Bangert E, Fernandez G, Joels M, Oitzl MS, Krugers HJ. Blocking glucocorticoid receptors at adolescent age prevents enhanced freezing between repeated cue-exposures after conditioned fear in adult mice raised under chronic early life stress. Neurobiol Learn Mem. 2016 Sep;133:30-38. doi: 10.1016/j.nlm.2016.05.009. Epub 2016 May 28.
- Loi M, Sarabdjitsingh RA, Tsouli A, Trinh S, Arp M, Krugers HJ, Karst H, van den Bos R, Joels M. Transient Prepubertal Mifepristone Treatment Normalizes Deficits in Contextual Memory and Neuronal Activity of Adult Male Rats Exposed to Maternal Deprivation. eNeuro. 2017 Nov 2;4(5):ENEURO.0253-17.2017. doi: 10.1523/ENEURO.0253-17.2017. eCollection 2017 Sep-Oct.
- Papilloud A, Veenit V, Tzanoulinou S, Riccio O, Zanoletti O, Guillot de Suduiraut I, Grosse J, Sandi C. Peripubertal stress-induced heightened aggression: modulation of the glucocorticoid receptor in the central amygdala and normalization by mifepristone treatment. Neuropsychopharmacology. 2019 Mar;44(4):674-682. doi: 10.1038/s41386-018-0110-0. Epub 2018 Jun 4.
- Ding J, da Silva MS, Lingeman J, Chen X, Shi Y, Han F, Meijer OC. Late glucocorticoid receptor antagonism changes the outcome of adult life stress. Psychoneuroendocrinology. 2019 Sep;107:169-178. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.05.014. Epub 2019 May 16.
- Zalachoras I, Houtman R, Atucha E, Devos R, Tijssen AM, Hu P, Lockey PM, Datson NA, Belanoff JK, Lucassen PJ, Joels M, de Kloet ER, Roozendaal B, Hunt H, Meijer OC. Differential targeting of brain stress circuits with a selective glucocorticoid receptor modulator. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 7;110(19):7910-5. doi: 10.1073/pnas.1219411110. Epub 2013 Apr 23.
- Block TS, Kushner H, Kalin N, Nelson C, Belanoff J, Schatzberg A. Combined Analysis of Mifepristone for Psychotic Depression: Plasma Levels Associated With Clinical Response. Biol Psychiatry. 2018 Jul 1;84(1):46-54. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.01.008. Epub 2018 Jan 31.
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一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
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- RESET001
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IPD 共有アクセス基準
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- STUDY_PROTOCOL
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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