Kiertyvät biomarkkerit induktiokemoterapialla hoidetuilla peräaukon syöpäpotilailla

Peräaukon syöpä on harvinainen pahanlaatuinen syöpä, jossa todetaan Tanskassa noin 200 uutta tapausta vuodessa, ja tavallinen hoito on kemoradioterapia (CRT). Hoito on keskitetty kolmelle onkologiselle osastolle Aarhusin yliopistolliseen sairaalaan, Herlevin sairaalaan ja Vejlen sairaalaan. Suurin osa peräaukon syövistä on levyepiteelisyöpää (SCCA), ja ne liittyvät vahvasti ihmisen papilloomavirukseen (HPV), joka voidaan havaita kasvainkudoksessa yli 80 prosentissa tapauksista. Potilaita, joilla on suuria kasvaimia, läheisiin elimiin tunkeutuvia kasvaimia ja/tai paikallisia imusolmukkeiden etäpesäkkeitä, voidaan hoitaa induktiokemoterapialla (ICT) tapauksissa, joissa tarvitaan ennen lopullista hoitoa. Valittuja potilaita, joilla on metastaattinen (M1) SCCA, voitaisiin myös hoitaa ICT:llä lopullisen hoidon mahdollistamiseksi.

HPV, soluton DNA, kiertävä kasvain-DNA ja immuunijärjestelmään liittyvät markkerit:

HPV on virusryhmä, joka koostuu yli 130 alatyypistä, joista pieni osa luokitellaan onkogeenisiksi tyypeiksi. Yleisimmät SCCA:ssa löydetyt HPV-alatyypit ovat HPV-16 ja -18, mutta HPV-alatyyppien kokonaisjakaumaa SCCA:ssa on vähän tutkittu. Pieniä soluvapaan DNA:n (cfDNA) fragmentteja voidaan havaita verenkierrossa kohonneina syöpäpotilailla, mutta myös muissa olosuhteissa. DNA:n poikkeavaa metylaatiota esiintyy melkein kaikissa pahanlaatuisissa kasvaimissa ja se erittyy verenkiertoon. Kasvainspesifisen metyloidun DNA:n (meth-ctDNA) taso voidaan analysoida nykyaikaisella PCR-tekniikalla. Se näyttää sisältävän biologista tietoa, joka lupaa kliinistä hyötyä. Kirjallisuus on keskittynyt paksusuolen syöpään ja meth-ctDNA on otettu käyttöön prognostisena markkerina. Mahdollista merkitystä peräaukon syövässä ei ole selvitetty, mikä on yksi esillä olevan protokollan tavoitteista. Yksinkertaisella verikokeella (ns. "nestebiopsia") on mahdollista karakterisoida sekä kokonais-cfDNA:n että meth-ctDNA:n taso. HPV:hen liittyvä peräaukon syöpää sisältää virussekvenssin, joka on integroitunut syöpäsolujen genomiin. HPV:hen liittyvässä peräaukon syövässä meth-ctDNA murskataan verenkiertoon, ja se voidaan mitata HPV-kasvainsolujen DNA:na (plasman HPV tai pHPV). DACG Plan-A -tutkimuksen havainnointi- ja translaatioosa on osoittanut, että ennen hoitoa pHPV:n tasot ovat korkeammat suurissa kasvaimissa verrattuna pieniin ja korkeammat solmupositiivisissa sairauksissa verrattuna solmukohtaan negatiivisiin, mikä on yhtäpitävää edenneen peräaukon syövän tulosten kanssa. pHPV-tasot korreloivat kasvaintaakkaan. Plan-A-tutkimus on myös osoittanut, että pHPV eliminoituu CRT:n aikana, jos hoitovaste saadaan.

Immunoterapia on muuttanut useiden pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti pahanlaatuisen melanooman, hoitoa. Tarkistuspisteen estäjät estävät PD/PD-L1-vuorovaikutuksen, joka saa aikaan immuunivasteen pahanlaatuiselle kasvaimelle. Hoidolla näyttää olevan vaikutusta myös peräaukon syöpään. Kirjallisuutta on vähän, mutta useita tutkimuksia on meneillään. Siksi on hyvin motivoitunut analysoida yhtä immuunivasteen keskeisistä sidosryhmistä. Seerumin PD-L1-tasolla on potentiaalia peräaukon syövän prognostisena markkerina.

Näkökulma:

Potilailla, joita hoidetaan ICT:llä ennen lopullista CRT:tä, on erittäin tärkeää olla ylittämättä tarvittavaa mahdollisesti toksisten hoitojaksojen määrää, ja pHPV:n kyky puuttua varhaiseen vasteeseen tai etenemiseen on erittäin tärkeää. Täydellinen vaste ICT:n raportoinnin jälkeen ja ICT-hoito, joka koostuu mm. sisplatiinin, 5-fluorourasiilin, leuroveriinin ja ifosfamidin (CILF) kohdalla täydellinen paikallinen kasvainvaste on 15 %, ja vasteen ennustaminen on siksi erittäin tärkeää. Metastaattisissa olosuhteissa taksoli ja karboplatiini on nyt otettu käyttöön ensimmäisenä vaihtoehtona. Tämä yhdistelmä on myös relevantti ehdokas ICT:lle. Mahdollisena näkökulmana on tutkimusten kehittäminen pHPV-ohjatulla tehostetulla ICT:llä.

Tarkoitus:

Tutkia pHPV:n prognostista ja ennustavaa arvoa ennen ICT:tä, sen aikana ja sen jälkeen ICT:llä hoidetuilla potilailla monitieteisten tiimien (MDT) konferenssien päätösten mukaisesti. Lisäksi tutkitaan pHPV-mittausten ja muiden asiaankuuluvien merkkiaineiden käyttöä vasteen ja eloonjäämisen ennustamiseen ICT:n jälkeen ennen lopullista CRT:tä.