Cirkulující biomarkery u pacientů s anální rakovinou léčených indukční chemoterapií

Rakovina konečníku je vzácná malignita s přibližně 200 novými případy v Dánsku ročně a standardní léčbou je chemoradioterapie (CRT). Léčba je centralizována na třech onkologických odděleních Fakultní nemocnice Aarhus, Nemocnice Herlev a Nemocnice Vejle. Většina análních karcinomů jsou spinocelulární karcinomy (SCCA) a jsou silně spojeny s lidským papilomavirem (HPV), který lze detekovat v nádorové tkáni ve více než 80 % případů. Pacienti s velkými nádory, nádory napadajícími blízké orgány a/nebo metastázami v lokálních lymfatických uzlinách by mohli být léčeni indukční chemoterapií (ICT) v případech, kdy je potřeba předchozí definitivní léčba zmenšit. Vybraní pacienti s metastatickým (M1) SCCA by také mohli být léčeni ICT s cílem umožnit definitivní léčbu.

HPV, bezbuněčná DNA, cirkulující nádorová DNA a imunitní markery:

HPV je skupina virů sestávající z více než 130 podtypů, z nichž menší část je klasifikována jako onkogenní typy. Nejběžnějšími subtypy HPV nalezenými v SCCA jsou HPV-16 a -18, ale celková krajina distribuce subtypů HPV v SCCA je málo prozkoumána. Malé fragmenty bezbuněčné DNA (cfDNA) lze detekovat v oběhu se zvýšenými hladinami u pacientů s rakovinou, ale i za jiných okolností. Aberantní metylace DNA se vyskytuje téměř u všech maligních nádorů a je vylučována do oběhu. Hladinu nádorově specifické metylované DNA (meth-ctDNA) lze analyzovat moderní technologií PCR. Zdá se, že obsahuje biologické informace, které jsou příslibem klinické užitečnosti. Literatura se zaměřuje na kolorektální karcinom a jako prognostický marker byl zaveden meth-ctDNA. Nebyla objasněna možná důležitost u rakoviny konečníku, což je jedním z cílů tohoto protokolu. Jednoduchým krevním testem (tzv. "tekutá biopsie") je možné charakterizovat jak hladinu celkové cfDNA, tak meth-ctDNA. Anální rakovina spojená s HPV má virovou sekvenci integrovanou do genomu rakovinných buněk. U rakoviny konečníku souvisejícího s HPV je meth-ctDNA skartována do krevního oběhu a lze ji měřit jako DNA nádorových buněk HPV (plazmový HPV nebo pHPV). Observační a translační část studie DACG Plan-A ukázala, že hladiny pHPV před léčbou jsou vyšší u velkých nádorů ve srovnání s malými a vyšší u onemocnění s pozitivními uzlinami ve srovnání s negativními uzlinami, což je v souladu s výsledky u pokročilého análního karcinomu, kde Hladiny pHPV korelovaly s nádorovou zátěží. Studie Plan-A také ukázala, že pHPV je eliminováno během CRT v případě odpovědi na léčbu.

Imunoterapie změnila léčbu několika zhoubných nádorů, zejména maligního melanomu. Inhibitory kontrolních bodů blokují interakci PD/PD-L1, která vyvolává imunitní odpověď na maligní nádor. Zdá se, že léčba má také účinek u rakoviny konečníku. Literatury je poskrovnu, ale řada studií probíhá. Je proto dobře motivováno analyzovat jednoho z ústředních aktérů imunitní odpovědi. Hladina PD-L1 v séru má potenciál jako prognostický marker u análního karcinomu.

Perspektivní:

U pacientů léčených ICT před definitivní CRT je zásadní nepřekročit nezbytné množství potenciálně toxických léčebných cyklů a schopnost pHPV řešit časnou odpověď nebo progresi je vysoce relevantní. Kompletní odpověď poté, co byla hlášena ICT a léčba pomocí ICT sestávající např. cisplatina, 5-fluorouracil, leuroverin a ifosfamid (CILF) prokázaly úplnou lokální nádorovou odpověď 15 % a předpověď odpovědi je proto vysoce relevantní. V případě metastatického onemocnění byly nyní jako možnost první volby zavedeny taxol a karboplatina. Tato kombinace je také vhodným kandidátem pro ICT. Potenciální perspektivou bude rozvoj studií s intenzifikovanou ICT řízenou pHPV.

Účel:

Zkoumat prognostickou a prediktivní hodnotu pHPV před, během a po ICT u pacientů léčených ICT podle rozhodnutí na konferencích multidisciplinárního týmu (MDT). Dále prozkoumat použití měření pHPV a dalších relevantních markerů pro predikci odpovědi a přežití po ICT před definitivní CRT.