Cirkulerande biomarkörer hos patienter med analcancer som behandlas med induktionskemoterapi

Analcancer är en sällsynt malignitet med cirka 200 nya fall i Danmark per år, och standardbehandlingen är kemoradioterapi (CRT). Behandlingen är centraliserad till tre onkologiska avdelningar vid Aarhus Universitetssjukhus, Herlev Hospital och Vejle Hospital. Majoriteten av anala cancerformer är skivepitelcancer (SCCA) och är starkt associerade med humant papillomvirus (HPV) som kan detekteras i tumörvävnad i mer än 80 % av fallen. Patienter med stora tumörer, tumörer som invaderar närliggande organ och/eller lokala lymfkörtelmetastaser skulle kunna behandlas med induktionskemoterapi (IKT) i fall där nedtrappning av tidigare definitiv behandling behövs. Utvalda patienter med metastaserande (M1) SCCA skulle också kunna behandlas med IKT i syfte att göra definitiv behandling möjlig.

HPV, cellfritt DNA, cirkulerande tumör-DNA och immunrelaterade markörer:

HPV är en virusgrupp som består av mer än 130 subtyper, varav en mindre del är kategoriserad som onkogena typer. De vanligaste HPV-subtyperna som finns i SCCA är HPV-16 och -18, men det totala landskapet av HPV-subtypdistribution i SCCA är sparsamt undersökt. Små fragment av cellfritt DNA (cfDNA) kan detekteras i cirkulationen med förhöjda nivåer hos cancerpatienter, men även under andra omständigheter. Avvikande metylering av DNA förekommer i nästan alla maligna tumörer och sprids ut i cirkulationen. Nivån av tumörspecifikt metylerat DNA (meth-ctDNA) kan analyseras med modern PCR-teknik. Det verkar innehålla biologisk information, vilket lovar klinisk nytta. Litteraturen har fokuserat på kolorektal cancer och meth-ctDNA har introducerats som en prognostisk markör. Den möjliga betydelsen vid analcancer har inte klarlagts, vilket är ett av syftena med föreliggande protokoll. Med ett enkelt blodprov (så kallad "vätskebiopsi") är det möjligt att karakterisera både nivån av totalt cfDNA och meth-ctDNA. HPV-associerad analcancer har en viral sekvens integrerad i cancercellernas genom. I HPV-associerad anal cancer strimlas meth-ctDNA till blodomloppet och kan mätas som HPV-tumörcells-DNA (plasma HPV eller pHPV). Observations- och translationsdelen av DACG Plan-A-studien har visat att nivåerna av pHPV före behandling är högre i stora tumörer jämfört med små och högre vid nodpositiv sjukdom jämfört med nodnegativ, vilket stämmer överens med resultat på avancerad analcancer där pHPV-nivåer korrelerades med tumörbördan. Plan-A-studien har också visat att pHPV elimineras under CRT vid svar på behandlingen.

Immunterapi har förändrat behandlingen av flera maligna tumörer, särskilt malignt melanom. Checkpoint-hämmarna blockerar PD/PD-L1-interaktion, vilket framkallar immunsvar mot den maligna tumören. Behandlingen verkar även ha effekt vid analcancer. Litteraturen är sparsam men ett antal studier pågår. Det är därför väl motiverat att analysera en av de centrala intressenterna i immunsvaret. Nivån av PD-L1 i serum har potential som en prognostisk markör vid analcancer.

Perspektiv:

Hos patienter som behandlats med IKT före definitiv CRT är det avgörande att inte överskrida den nödvändiga mängden potentiellt toxiska behandlingscykler och förmågan hos pHPV att hantera tidig respons eller progression är mycket relevant. Fullständigt svar efter att IKT rapporterats och behandling med IKT bestående av bl.a. cisplatin, 5-flourouracil, leuoverin och ifosfamid (CILF) har visat en fullständig lokal tumörsvarsfrekvens på 15 % och förutsägelse av respons är därför mycket relevant. I den metastatiska miljön har taxol och karboplatin nu introducerats som förstahandsalternativ. Denna kombination är också en relevant kandidat för IKT. Det potentiella perspektivet kommer att vara utveckling av studier med pHPV-styrd intensifierad IKT.

Syfte:

Att undersöka det prognostiska och prediktiva värdet av pHPV före, under och efter ICT hos patienter som behandlas med ICT enligt multidisciplinära team (MDT) konferensbaserade beslut. Vidare att undersöka användningen av pHPV-mätningar och andra relevanta markörer för förutsägelse av respons och överlevnad efter IKT före definitiv CRT.